周细胞特征性地位于内皮细胞的外表面，包围着红细胞(E)。图片来自维基共享资源。
一项新研究发现肿瘤微环境中一群很少被研究的细胞很可能起着重要的保护作用，能够对抗癌症演变和转移。这些发现发表在2012年1月17日那期Cancer Cell期刊上，意味着抗血管生成疗法(anti-angiogenic therapy)---通过切断肿瘤血液供应让肿瘤萎缩---可能无意中使得肿瘤更加具有侵袭性和更可能发生扩散。
一种治疗癌症的方法就是靶向血管生成，或者说血管生长。这篇新研究论文通信作者Raghu Kalluri是贝丝-以色列-迪肯尼斯医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC)教授，同时也是哈佛医学院的教授，他想找出靶向一种特异性细胞类型，即周细胞(pericyte)，是否能够以其他抗血管生成药物所起同样作用的方式抑制肿瘤生长。周细胞是组织血管中重要的一部分，覆盖着血管，支持它们的生长。
Kalluri和他的同事们通过对小鼠进行建基因改造以便利用药物诱导生长中肿瘤的周细胞去除。他们然后除去移植的小鼠乳腺癌肿瘤中的周细胞。相比于野生型对照小鼠，他们发现25天后肿瘤缩小了30%。然而，与常规的临床经验不同的是，研究人员发现相比于对照小鼠，在基因改造的小鼠中继发性肿瘤数量增加了3倍，这就表明肿瘤已经发生转移。
Kalluri说，“如果只是观察肿瘤生长情况，那么结果还不错。但是从全局来看的话，抑制肿瘤血管并不能控制癌症演变。事实上，癌症一直在扩散。”
为了理解这种肿瘤转移增加背后的机制，Kalluri和他的研究小组检查了肿瘤的微环境以便在分子水平找出到底是什么在发生变化。他们发现在缺乏周细胞的肿瘤中，缺氧(hypoxia)区域增加了5倍。Kalluri解释道，“这对我们意味着在没有起支持作用的周细胞存在下，肿瘤内的血管变得脆弱和容易泄露---甚至相比于大多数肿瘤中血管存在时更是如此---，这就减少了氧气流动到肿瘤中。”
他补充道，“癌细胞对缺氧条件作出反应，启动遗传存活程序。”为此，研究人员发现存在上皮细胞间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)，即一种使得癌细胞更加容易发生迁移的变化，因而它们能够穿过那些有漏洞的血管到达新的位点，使得它们表现得更像干细胞，这样它们更加能够存活下来。实验证实EMT的蛋白标记物表达增加5倍，这就表明这些细胞确实经历了这一变化。研究小组也发现一种促进细胞迁移和生长的受体分子Met激活后活性增加5倍。
重要的是，研究小组发现这些分子变化发生在更小的移除周细胞的肿瘤内，从而增加模式小鼠肺部中继发性肿瘤的发生率。Kalluri说，“这提示着较小的肿瘤让更多的癌细胞进入血液，从而导致更多肿瘤转移。我们发现有着较好的周细胞覆盖的大肿瘤要比有着更少周细胞覆盖的较小的同类型肿瘤更少地发生肿瘤转移。”
因为癌症治疗如伊马替尼(Imatinib)、舒尼替尼(Sunitinib)和其他药物能够降低肿瘤中周细胞数量，研究人员接下来就在患原发性肿瘤的小鼠中开展同样的实验，只不过在这次是使用Imatinib和Sunitinib而不是采用基因改造手段来降低周细胞数量。尽管Imatinib和Sunitinib只移除70%周细胞，但是最终结果保持一样：肿瘤转移增加3倍。Kalluri说，“我们再次证实有着较好的周细胞覆盖的大肿瘤要比有着更少周细胞覆盖的较小的同类型肿瘤更少地发生肿瘤转移。”而且，Kalluri还利用移植的肾细胞癌肿瘤和黑色素瘤重复同样的实验从而在多种肿瘤类型中同样证实这些发现。
其他实验表明将移除周细胞的药物同抑制Met的药物结合在一起治疗有助于抑制EMT和肿瘤转移。
最后，为了确定这些发现是否跟病人相关联，科学家检查了130个处于不同癌症阶段和不同肿瘤大小的乳腺癌肿瘤样品，比较了预后的周细胞含量。他们发现肿瘤血管中周细胞数量较低和Met高水平表达的样品与最具浸润性的肿瘤、较远的肿瘤转移以及5到10年存活率下降20%相关联。
美国德克萨斯州大学MD安德森癌症防治中心主席Ronald A. DePinho说，“这些结果非常令人振奋，将会对设计临床治疗程序靶向肿瘤血管生成带来影响。这些令人印象深刻的研究将会给很多癌症的潜在性治疗方法带来深刻启示。”
与此同时，对Kalluri而言，这项研究意味着关于癌症的假设必须需要进行重新审视。Kalluri说，“我们必须回头来审视一下肿瘤，找出哪些细胞发挥着保护性的作用，而哪些细胞促进肿瘤生长和产生侵袭性。不是任何事情都是黑白分明的。肿瘤中的一些细胞在某些条件下实际上发挥着好的作用。”(生物谷：towersimper编译)
doi:10.1016/j.ccr.2011.11.024
PMC:
PMID:
Pericyte Depletion Results in Hypoxia-Associated Epithelial-to-Mesenchymal Transition and Metastasis Mediated by Met Signaling Pathway
Vesselina G. Cooke, Valerie S. LeBleu, Doruk Keskin, Zainab Khan, Joyce T. O'Connell, Yingqi Teng, Michael B. Duncan, Liang Xie, Genta Maeda, Sylvia Vong, Hikaru Sugimoto, Rafael M. Rocha, Aline Damascena, Ricardo R. Brentani, Raghu Kalluri
The functional role of pericytes in cancer progression remains unknown. Clinical studies suggest that low numbers of vessel-associated pericytes correlated with a drop in overall survival of patients with invasive breast cancer. Using genetic mouse models or pharmacological inhibitors, pericyte depletion suppressed tumor growth but enhanced metastasis. Pericyte depletion was further associated with increased hypoxia, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), and Met receptor activation. Silencing of Twist or use of a Met inhibitor suppressed hypoxia and EMT/Met-driven metastasis. In addition, poor pericyte coverage coupled with high Met expression in cancer cells speculates the worst prognosis for patients with invasive breast cancer. Collectively, our study suggests that pericytes within the primary tumor microenvironment likely serve as important gatekeepers against cancer progression and metastasis.
