3月29日，国际著名评论杂志Nature Reviews Cancer在线刊登了一篇评论“细胞微环境：强迫服从”（Microenvironment：Enforced compliance），文章中，作者针对无性繁殖肿瘤细胞早期的生长变化进行了精彩的评论。
Cheuk Leung和Joan Brugge已经发现，从一个抑制上皮细胞中排出一个突变细胞的过程在建立无性系产物中是非常重要的。而搞清促进早期无性繁殖肿瘤细胞生长的最初变化是开发出更有效的癌症疗法，以及预防癌症所必须的。
三维培养条件的使用极大地改善了我们对于肿瘤在一个上皮细胞环境中发育的了解。当MCF10A细胞——一种人类非转化乳腺上皮细胞系——在人工基底膜中生长时，它们形成了由围绕在一个中空管腔周围的外层极化上皮细胞构成的像腺泡一样的结构。利用一种可诱导的基因表达系统在一个腺泡中仅有的一个单细胞中表达致癌基因，作者发现，有效的致癌基因，例如MYC、myristolated AKT (myrAKT)，以及来自人乳头状瘤病毒16和细胞周期蛋白D1（CCND1）的E7，都不会导致无性系产物，与当所有细胞在一个表达这些致癌基因的腺泡中时增生过多的生长是不一样的。相比之下，ERBB2——一种在30%乳腺癌中过度表达的受体酩氨酸激酶——的表达导致ERBB2表达细胞排出到管腔及其增生物中。一个类似的结果出现在主要的小鼠乳腺上皮细胞中，还有在三维培养中展示了细胞极性的一个卵巢细胞系中。有趣的是，细胞增殖的抑制并没有阻止ERBB2表达细胞的排出。
源自ERBB2的下游信号包含MAPK途径和PI3K途径，并且这些途径的抑制剂表明MAP2K1–ERK途径的激活被涉及到受ERBB2调节的排出。实际上，ERK转录控制目标ETS1同时也促进了细胞的排出。这种转录因子的表达驱使基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，同时MMP活性的抑制阻碍了被ERBB2——一种结构性激活的MAP2K1突变和ETS1——所驱动的细胞排出。重要的是，这同时防止了ERBB2表达细胞的增生，并且MMP14在单个细胞中的表达足以诱发细胞排出，而不是管腔中的增生。
作者注意到，在腺泡中环绕在单个ERBB2表达细胞周围的基膜被分解了，并且表达ERBB2的细胞具有与覆盖着人工基底膜的板材的受损黏附。此外，通过敲掉踝蛋白1的细胞阵列黏附的破坏使得细胞能够向管腔迁移。这些结果表明，上皮环境的破坏是促进携带着致癌突变的细胞产物的关键。为了对此进行支持，表达myrAKT的单个细胞实施的排出（利用MMP14的表达）导致了无性系产物。类似的结果在过度表达MYC的细胞中并不明显，这或许是由于一旦进入管腔，这些细胞展示了很高水平的细胞凋亡，表明在这一阶段，这种细胞凋亡的抑制是很重要的。此外，细胞—细胞通过p120连环蛋白的相互作用的破坏使得单个myrAKT-或MYC-表达细胞在破坏腺泡上皮细胞的背景下增殖。
这些结果表明，当留在一个有结构的、完整的上皮细胞中时，具有前增生性致癌突变的细胞很可能要受到检查。然而，细胞脱离这一环境的运动，例如由于炎症或受伤产生的结果，对于增殖是被许可的。（生物谷 bioon.com）
doi:10.1038/nrc3240
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Microenvironment: Enforced compliance
Nicola McCarthy
Understanding the initial changes that promote early, clonal tumour cell growth is essential both for the development of more effective cancer treatments and for cancer prevention. Cheuk Leung and Joan Brugge have found that processes that enable the extrusion of a mutant cell from a constraining epithelium are important in establishing clonal outgrowth.
