黑色素瘤是一种恶性的皮肤癌，也是一种主要的严重癌症之一。目前治疗比较困难，因为黑色素瘤对于传统的抗生素疗法有耐药性。来自Agnieszka Gembarska等处的研究者发现了一种治疗黑色素瘤的新方法，新方法可以通过与蛋白MDM4和p53之间的作用进行反应而治疗疾病。相关研究成果刊登在了近日的国际杂志Nature Medicine上。
研究者的新方法为目前新药的开发以及确定新的家和疗法包括发明BRAF抑制剂提供了新的思路。研究者Chris表示，我们的研究结果重点在两个水平上。从科学研究的层面来说，我们可以揭示p53在黑色素瘤发生过程中所扮演的重要作用。然而，研究者提供了可以最大化治疗黑色素瘤的策略和计划。当前使用BRAF抑制剂的疗法对于奖金80%的病人都有正面效应，但是许多病人在数月之后疾病就会复发，因此我们希望找到一种阻止复发的新方法。
p53，MDM4及肿瘤的形成
研究者对肿瘤抑制基因p53进行了长期的研究，在许多类型的癌症中，p53都突变掉了，但是在黑色素瘤中p53却没有发现突变，因此科学家猜测黑色素瘤可能通过绕过p53来发病。
蛋白MDM4对p53有负面效应，研究者发现，65%的黑色素瘤患者正常细胞中的MDM4水平较高，因此科学家发现了一种药理学途径来抑制MDM4和p53之间的反应，来修复p53在黑色素瘤中抑制肿瘤的作用。黑色素瘤细胞中p53功能的恢复可以使得肿瘤细胞对于化学疗法和BRAF更加敏感。研究者最后表示，MDM4可以作为一个潜在的靶点来设计针对黑色素瘤的疗法。（生物谷Bioon.com）
编译自：New Line of Approach for Combination Therapy Against Melanoma
doi:10.1038/nm.2863
PMC:
PMID:
MDM4 is a key therapeutic target in cutaneous melanoma
Agnieszka Gembarska,1, 2 Flavie Luciani,1, 2 Clare Fedele,3, 4 Elisabeth A Russell,5 Michael Dewaele,1, 2 Stéphanie Villar,6 Aleksandra Zwolinska,1, 2 Sue Haupt,7, 8 Job de Lange,9 Dana Yip,10 James Goydos,10 Jody J Haigh,11, 12 Ygal Haupt,7, 8, 13 Lionel Larue,14 Aart Jochemsen,9 Hubing Shi,15, 16 Gatien Moriceau,15, 16 Roger S Lo,15, 16 Ghanem Ghanem,17 Mark Shackleton,3, 4, 7 Federico Bernal5 & Jean-Christophe Marine1, 2 .
The inactivation of the p53 tumor suppressor pathway, which often occurs through mutations in TP53 (encoding tumor protein 53) is a common step in human cancer. However, in melanoma—a highly chemotherapy-resistant disease—TP53 mutations are rare, raising the possibility that this cancer uses alternative ways to overcome p53-mediated tumor suppression. Here we show that Mdm4 p53 binding protein homolog (MDM4), a negative regulator of p53, is upregulated in a substantial proportion (~65%) of stage I–IV human melanomas and that melanocyte-specific Mdm4 overexpression enhanced tumorigenesis in a mouse model of melanoma induced by the oncogene Nras. MDM4 promotes the survival of human metastatic melanoma by antagonizing p53 proapoptotic function. Notably, inhibition of the MDM4-p53 interaction restored p53 function in melanoma cells, resulting in increased sensitivity to cytotoxic chemotherapy and to inhibitors of the BRAF (V600E) oncogene. Our results identify MDM4 as a key determinant of impaired p53 function in human melanoma and designate MDM4 as a promising target for antimelanoma combination therapy.
