2012年8月22日 讯 /生物谷BIOON/ --一每四例乳腺癌患者就有一例患者存在特定的基因缺失，这一发现可能对化疗具有重大影响，根据康奈尔大学的研究人员最近的一项研究。
研究表明，在美国60,000例乳腺癌患者和全球383,000名乳腺癌患者中，近28％的乳腺癌患者缺乏一个特定的基因。这项最新研究发表在Genetics杂志上，该研究具有重要的临床意义：它表明一些现有的药物可能对NF1基因缺失的乳腺癌治疗事有效的。
NF1基因负调节最重要的原癌基因之一RAS癌基因，RAS癌基因突变或表达水平高时有助于把一个正常细胞转变成为癌细胞。RAS癌基因参与细胞内的控制细胞生长的信号。当NF1的表达减少或不表达时，RAS就会过度激活并导致肿瘤的形成。
在这项研究中，康奈尔大学的研究人员利用突变率高的老鼠模型诱发80％的小鼠发生乳腺癌。
康奈尔大学遗传学教授John Schimenti称：这些老鼠几乎总是能得乳腺肿瘤，当我们分析它们的基因组时，几乎所有的老鼠都缺少NF1基因。有很多大型的癌症研究都鉴定出了最常见的突变基因，但这些研究都没有用实验证明这些基因是癌症的促发因子。
Schimenti表示：在人类中，引发乳腺癌的原因很多，每个癌症病人都存在一组不同的自然基因变异体，肿瘤都发生了新的基因突变，因此确定单个驱动癌症的基因是一个很困难的问题。但是利用得到相同肿瘤的近交系小鼠模型，我们已经消除了所有的困扰，研究人员能够识别NF1就是这些肿瘤的驱动基因。
在小鼠模型中，RAS基因过度激活。由于RAS是一个最重要的原癌基因，许多药物都已经开发靶向中断RAS通路来治疗癌症。如果NF1缺少，那么会诱导RAS的激活引发癌症，那么这些药物可能是有助于治疗乳腺癌的。因此，这并不需要开展任何更多的药物开发，测试现有药物就已经足够了。
这项研究还表明，最常见的乳腺癌治疗药物他莫昔芬可能会加剧缺失NF1基因的乳腺癌患者病情。另一项研究报告表明NF1蛋白的消耗使肿瘤细胞耐药他莫昔芬，并且他莫昔芬治疗的患者有低水平的NF1，临床结果亦较差。
Schimenti和他的同事计划测试NF1基因缺失的小鼠插入新基因是否可以逆转肿瘤的生长。他们也在测试RAS抑制剂类药物是如何有效遏制小鼠癌症的。该研究论文证实了这些肿瘤细胞在体外培养条件下RAS抑制剂能抑制其生长。
这项研究是由美国国家卫生、帝国干细胞基金、美国国家癌症研究所乳腺癌研究基金会资助。（生物谷：Bioon.com）
编译自：Missing Gene May Drive More Than One in Four Breast Cancers
doi:10.1534/genetics.112.142802
PMC:
PMID:
Comparative Oncogenomics Implicates the Neurofibromin 1 Gene (NF1) as a Breast Cancer Driver.
M. D. Wallace, A. D. Pfefferle, L. Shen, A. J. McNairn, E. G. Cerami, B. L. Fallon, V. D. Rinaldi, T. L. Southard, C. M. Perou, J. C. Schimenti.
Identifying genomic alterations driving breast cancer is complicated by tumor diversity and genetic heterogeneity. Relevant mouse models are powerful for untangling this problem because such heterogeneity can be controlled. Inbred Chaos3 mice exhibit high levels of genomic instability leading to mammary tumors that have tumor gene expression profiles closely resembling mature human mammary luminal cell signatures. We genomically characterized mammary adenocarcinomas from these mice to identify cancer-causing genomic events that overlap common alterations in human breast cancer. Chaos3 tumors underwent recurrent copy number alterations (CNAs), particularly deletion of the RAS inhibitor Neurofibromin 1 (Nf1) in nearly all cases. These overlap with human CNAs including NF1, which is deleted or mutated in 27.7% of all breast carcinomas. Chaos3 mammary tumor cells exhibit RAS hyperactivation and increased sensitivity to RAS pathway inhibitors. These results indicate that spontaneous NF1 loss can drive breast cancer. This should be informative for treatment of the significant fraction of patients whose tumors bear NF1 mutations.
