近日，我国科学家利用先进DNA测序技术对乙肝病毒感染相关的肝癌原发灶和侵犯肝脏门静脉的转移灶的全部基因组外显子进行比对分析，发现肿瘤细胞存在347个突变基因，平均每个肿瘤样本有30-40个基因突变，其中大多数基因突变是第一次在肝癌样本中发现，并且在原发灶和转移灶中同时出现，“说明肝癌发病和转移与基因突变密切相关，而转移相关基因在原发肿瘤中即发生突变，而非肿瘤转移过程中发生。”另外从碱基突变规律发现，突变除受黄曲霉素和内源代谢产物影响外，也可能与植物特定成分如马兜铃酸和塑料工业污染物有关。
相关研究成果于8月27日在国际顶尖学术杂志《自然—遗传学》（Nature Genetics）网上发表。有关专家高度评价“这是第一次利用新型大规模基因组分析技术研究肝癌转移问题，所获结果将为肝癌诊断、预后、治疗以及开发新型治疗药物奠定基础。”
肝癌是一种严重威胁人们健康的恶行肿瘤，素有“癌王”之称，每年约有70万死于肝癌。在中国，肝癌每年发病人数超过25万人，其发病率主要与乙肝病毒感染以及食物受黄曲霉素污染有关。肝癌死亡的原因主要与其高度转移特性有关，常常侵犯肝内血管而后广泛转移而导致患者死亡。“但导致肝癌转移的分子机制不清楚，尤其决定肿瘤细胞转移的内在变异基因尚没有确定。”韩泽广表示，“而确定关键突变基因将为患者的诊断、分型和靶向治疗奠定坚实基础。”
这为了筛选和鉴定肝癌转移的关键突变基因，韩泽广、邓庆和黄健领导的上海交大医学院附属瑞金医院和国家人类基因组南方研究中心肿瘤基因组课题组与上海生物芯片国家工程研究中心、复旦大学中山医院、无锡市人民医院等合作，在国家科技部973计划和卫生部“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项等支持下，开展了这项研究工作。
这为了确定哪个突变基因在肝癌转移中发挥关键作用，研究人员进一步对这些突变基因在大量肝癌样本中进行评估以及大规模的功能实验分析。结果表明，大多数基因突变不是关键的，而仅少数基因突变决定了肿瘤发病和转移，其中ARID1A、VCAM1和CDK14等基因突变发挥关键作用。“ARID1A和VCAM1基因在功能正常时起抑制肿瘤细胞作用，当突变发生导致基因功能丧失或者表达降低时，肿瘤细胞会增殖加快、运动和侵袭能力增强。”目前已经发现，13%肝癌患者发生ARID1A基因突变；VCAM1除了突变外，还在多数肝癌样本中表达下降。而与细胞增殖相关CDK14基因突变则会增强该基因功能，导致细胞生长加快，促进转移，可能是肝癌治疗新靶标。
该课题组在肝癌基因组学研究获得国际同行的认可，韩泽广教授受国际权威杂志《基因组和人类遗传学年鉴》（Annual Review of Genomics and Human Genetics）邀请撰写综述（2012年），全面阐述功能基因组学研究尤其包括该课题组对肝癌研究对肝癌发病机制研究所产生的重大影响和潜在临床应用价值。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ng.2391
PMC:
PMID:
Exome sequencing of hepatitis B virus–associated hepatocellular carcinoma
Jian Huang,Qing Deng,Qun Wang,Kun-Yu Li,Ji-Hong Dai,Niu Li,Zhi-Dong Zhu,Bo Zhou,Xiao-Yan Liu,Rui-Fang Liu,Qian-Lan Fei,Hui Chen,Bing Cai,Boping Zhou,Hua-Sheng Xiao,Lun-Xiu Qin& Ze-Guang Han
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers worldwide and shows a propensity to metastasize and infiltrate adjacent and more distant tissues1. HCC is associated with multiple risk factors, including hepatitis B virus (HBV) infection, which is especially prevalent in China. Here, we used exome sequencing to identify somatic mutations in ten HBV-positive individuals with HCC with portal vein tumor thromboses (PVTTs), intrahepatic metastases. Both C:G>A:T and T:A>A:T transversions were frequently found among the 331 non-silent mutations. Notably, ARID1A, which encodes a component of the SWI/SNF chromatin remodeling complex, was mutated in 14 of 110 (13%) HBV-associated HCC specimens. We used RNA interference to assess the roles of 91 of the confirmed mutated genes in cellular survival. The results suggest that seven of these genes, including VCAM1 and CDK14, may confer growth and infiltration capacity to HCC cells. This study provides a view of the landscape of somatic mutations that may be implicated in advanced HCC.
