2012年12月13日Dana-Farbe癌症研究所的科学家发现一种在没有雄性激素刺激下也能开启并使晚期前列腺癌扩散的分子开关，而前列腺癌的生长通常需要雄性激素刺激。他们说这项发现可能带来一个新的不再受激素阻断药物控制的前列腺癌治疗方法。
研究人员在12月14日发行的《科学》杂志上发表报道说，这种分子开关在一种叫EZH2蛋白质上，在学名叫做去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的肿瘤患者体内，这种蛋白质水平会增高。
EZH2是蛋白质复合物的一部分，通常会切断基因表达。但在CRPC细胞中，“它并不以人们想象那样的方式运作，”身为医学博士与报告的合作资深作者Myles Brown说。相反，EZH2会切换到不同的表达模式，尽管在刺激肿瘤生长与扩散雄性激素不足的情况下，也会激活癌症细胞的生长基因。
因此，研究人员提议开发一种能扼杀这种EZH2不期愿出现的功能的药物或许会成为CRPC肿瘤一种新的治疗策略。Brown 的合作资深作者是X. Shirley Liu博士，他们共同领导Dana-Farbe研究中心功能性肿瘤表观遗传学领域的研究。
众多的前列腺肿瘤都是由男性荷尔蒙或称为雄性激素与肿瘤细胞上的雄性激素受体互相作用而促发。当受体接收雄性激素信号时，它就会发出指令给肿瘤细胞核，让它分裂生长。外科去势手术或服用前列腺抑制药物可以控制已扩散到前列腺腺体外周的肿瘤。
然而，经过几年的治疗后，这些肿瘤细胞通常会逃避对雄性激素的依赖，变得耐药。Brows说，肿瘤细胞改编了雄性激素受体的序列，导致了它们尽管在激素刺激不足的情况下也能激活癌细胞的生长基因。
EZH2被认为是“表观遗传调节器”，意思是在不改变基因DNA结构情况下去调节基因的活动。Brown说，以前在去势抵抗性前列腺癌晚期患者身上发现EZH2水平剧增，但研究人员认为这些蛋白质根本作用是去关闭正常功能的基因活性。
针对阻断EZH2活性的药物在其他肿瘤患者身上也正在进行测试，在患者身上这些药物用于阻止蛋白质的基因抑制功能。然而，它也会因此带来不良副作用的风险。“但我们发现，在CRPC患者身上这个并非EZH2重要功能，”Brown解释说，“在这些肿瘤患者身上，EZH2与雄性激素受体协同作用启动了与肿瘤细胞生长有关的基因。”因此他提议，把能回避基因抑制功能靶向定位的EZH2抑制剂应用于势抵抗性前列腺癌患者可能是一种更安全有效的疗治策略。
Brown 说，进一步讲EZH2蛋白质本身是由一种称为PI3K或PI3激酶的分子信号发生通道激活。目前，有好几种PI3K抑制剂已经进入临床试验阶段。Brown还说，一种能同时抑制分子信号通道与EZH2蛋白的复合药物可能会成为攻克耐药性前列腺癌的另一种手段。(生物谷Bioon.com)
DOI: 10.1126/science.1227604
PMC:
PMID:
EZH2 Oncogenic Activity in Castration-Resistant Prostate Cancer Cells Is Polycomb-Independent
Kexin Xu1,2,*, Zhenhua Jeremy Wu1,3,*, Anna C. Groner1,2, Housheng Hansen He1,2,3, Changmeng Cai4,Rosina T. Lis2,5,6, Xiaoqiu Wu2,5, Edward C. Stack2,5,6, Massimo Loda2,5,6,7, Tao Liu1,3, Han Xu1,3,Laura Cato1,2, James E. Thornton8,9, Richard I. Gregory8,9, Colm Morrissey10, Robert L. Vessella10,11,Rodolfo Montironi12, Cristina Magi-Galluzzi13, Philip W. Kantoff2, Steven P. Balk4, X. Shirley Liu1,3,†,Myles Brown1,2,†
Epigenetic regulators represent a promising new class of therapeutic targets for cancer. Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), a subunit of Polycomb repressive complex 2 (PRC2), silences gene expression via its histone methyltransferase activity. We found that the oncogenic function of EZH2 in cells of castration-resistant prostate cancer is independent of its role as a transcriptional repressor. Instead, it involves the ability of EZH2 to act as a coactivator for critical transcription factors including the androgen receptor. This functional switch is dependent on phosphorylation of EZH2 and requires an intact methyltransferase domain. Hence, targeting the non-PRC2 function of EZH2 may have therapeutic efficacy for treating metastatic, hormone-refractory prostate cancer.
