南加州大学USC的医学研究者们开发了免疫应答系统更接近人类的小鼠模型，该模型将帮助人们更快更经济有效地开发新药，治疗癌症、糖尿病和肺结核等人类疾病。
一直以来，医学研究者们使用小鼠和大鼠模型来研发新药和疫苗，这是因为这些动物的遗传学和生物学特征与人类很相似。不过小鼠毕竟与人类不同，有许多对啮齿类动物特别有效的试验药物，却无法成功应用到人体。α-GalCer（α-galactosylceramide）就是这样一种药物，它能够在小鼠中激活免疫系统，从根本上清除肿瘤。但这种药物无法在人类癌症患者中引发同样的免疫应答，人们至今还不完全了解这一现象背后的原因。
CD1d位于触发机体先天免疫应答的特定细胞上。尽管人和小鼠之间的免疫系统是高度保守的，不过在CD1d抗原呈递通路中还是存在着微小但不可忽视的差异，使其对肿瘤和感染的应答也略有不同。研究人员认为，这可能就是α-GalCer在小鼠和人中存在效果差异的原因。
研究人员将人类CD1d分子插入小鼠中，构建了表达人CD1d的基因工程小鼠，这是目前免疫系统最接近人类的小鼠模型。更重要的是，研究显示用α-GalCer处理该小鼠模型，其CD1d分子能够有效触发自然杀伤T细胞（NKT细胞）。NKT细胞是近来被发现的一种白细胞，负责对肿瘤和感染展开攻击。这项研究发表在二月四日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。
“这是目前该领域最好的模型，”该研究的主要研究者，USC分子微生物学和免疫学助理教授袁卫明（音译Weiming Yuan）博士说。“我们建立的这一平台可以用来快速筛选抗癌药物，或者制造更有效的疫苗。”
一旦激活，NKT细胞能在几个小时内做出反应，而其他T细胞则需要数天时间。这种快速应答增加了研究NKT细胞的难度，但也使之成为制药者心目中的理想靶标。这项研究为人们提供了更贴近人类的新小鼠模型，让科学家们能够在进入临床试验之前，更准确地对靶标NKT细胞的药物效果进行测试。
“此前，我们只能估计新药物是否能在人体内起作用。而现在，成功率从1：100增加到了1：5，”袁博士说。
袁博士及其同事还将向小鼠模型的CD1d/NKT系统中添加人T细胞受体，使其免疫系统更加类似人类。他们计划进一步解析α-GalCer无法有效治疗癌症患者的原因，并开发能与人体免疫系统起作用的新α-GalCer衍生物。
袁卫明（音译Weiming Yuan）博士毕业于上海复旦大学，于2000年在德克萨斯大学奥斯汀分校获得分子生物学博士学位，2000—2008年分别在德克萨斯大学奥斯汀分校和耶鲁大学医学院做博士后，2008年至今在南加州大学keck医学院分子微生物与免疫学研究中心做助理教授。Weiming Yuan博士主要研究CD1d/NKT抗原递呈通路。其主要研究成果已发表在Nature Immunol、PNAS、EMBO J、J Immunol、J Virol等杂志上。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1073/pnas.1300200110
PMC:
PMID:
Human CD1d knock-in mouse model demonstrates potent antitumor potential of human CD1d-restricted invariant natural killer T cells
Xiangshu Wena, Ping Raoa,1, Leandro J. Carre?ob,c, Seil Kima, Agnieszka Lawrenczyka, Steven A. Porcellib, Peter Cresswelld,e,2, and Weiming Yuana,2
Despite a high degree of conservation, subtle but important differences exist between the CD1d antigen presentation pathways of humans and mice. These differences may account for the minimal success of natural killer T (NKT) cell-based antitumor therapies in human clinical trials, which contrast strongly with the powerful antitumor effects in conventional mouse models. To develop an accurate model for in vivo human CD1d (hCD1d) antigen presentation, we have generated a hCD1d knock-in (hCD1d-KI) mouse. In these mice, hCD1d is expressed in a native tissue distribution pattern and supports NKT cell development. Reduced numbers of invariant NKT (iNKT) cells were observed, but at an abundance comparable to that in most normal humans. These iNKT cells predominantly expressed mouse Vβ8, the homolog of human Vβ11, and phenotypically resembled human iNKT cells in their reduced expression of CD4. Importantly, iNKT cells in hCD1d knock-in mice exert a potent antitumor function in a melanoma challenge model. Our results show that replacement of mCD1d by hCD1d can select a population of functional iNKT cells closely resembling human iNKT cells. These hCD1d knock-in mice will allow more accurate in vivo modeling of human iNKT cell responses and will facilitate the preclinical assessment of iNKT cell-targeted antitumor therapies.
