中美学者通过合作研究，新近在国际上首次解析了胰高血糖素受体七次跨膜区域的三维结构，为抗2型糖尿病药物的研发提供了一张“精确地图”，相关研究论文7月18日在线发表在《自然》杂志上。该杂志的新闻述评指出，这是G蛋白偶联受体研究领域的一个重大突破。
这项研究由国家新药筛选中心/中科院上海生命科学研究院药物研究所王明伟研究员与美国Scripps研究所雷蒙德·史蒂文斯教授合作领衔。专家指出，胰高血糖素与胰岛素的作用相反，是一种促进分解代谢的激素，具有很强的促进糖原分解和糖异生作用，可使血糖明显升高。胰高血糖素通过与肝肾等靶细胞表面的B型G蛋白偶联受体进行特异性结合，激活下游信号转导通路，发挥生理效应。此前，B型G蛋白偶联受体的分子面目一直未被揭开。
王明伟等科研人员选择小分子配体稳定受体结构并促进晶体生长，首次获得了分辨率为3.4埃（1埃=10-10）的人胰高血糖素受体七次跨膜区域的蛋白晶体，通过对晶体结构和128个突变受体亲和力分析，构建了该受体与胰高血糖素进行分子识别的结构模型。研究表明，胰高血糖素受体与A型G蛋白偶联受体相比，其与配体的结合“口袋”更大，第一跨膜螺旋向细胞膜外延伸出3个α螺旋，形成茎样结构，用以捕捉胰高血糖素，使其氨基端插入跨膜区而与受体结合。
王明伟说：“这项研究好比是制作了一张胰高血糖素受体的精确地图。以前，人们只知道这个受体的存在，现在我们用‘卫星定位’把它的原子结构弄清楚了。这样一来，各国科学家想要设计开发针对这一靶点的抗糖尿病药物，就变得精确和高效了。”（生物谷Bioon.com）
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Nature doi: 10.1038/nature12393
Structure of the human glucagon class B G-protein-coupled receptor
Fai Yiu Siu，Min He，Chris de Graaf，Gye Won Han，Dehua Yang，Zhiyun Zhang， Caihong Zhou，Qingping Xu，Daniel Wacker，Jeremiah S. Joseph，Wei Liu1 Jesper Lau，Vadim Cherezov，Vsevolod Katritch，Ming-Wei Wang， Raymond C. Stevens.
Binding of the glucagon peptide to the glucagon receptor (GCGR) triggers the release of glucose from the liver during fasting; thus GCGR plays an important role in glucose homeostasis. Here we report the crystal structure of the seven transmembrane helical domain of human GCGR at resolution, complemented by extensive site-specific mutagenesis, and a hybrid model of glucagon bound to GCGR to understand the molecular recognition of the receptor for its native ligand. Beyond the shared seven transmembrane fold, the GCGR transmembrane domain deviates from class A G-protein-coupled receptors with a large ligand-binding pocket and the first transmembrane helix having a ‘stalk’ region that extends three alpha-helical turns above the plane of the membrane. The stalk positions the extracellular domain (~12kilodaltons) relative to the membrane to form the glucagon-binding site that captures the peptide and facilitates the insertion of glucagon’s amino terminus into the seven transmembrane domain.
