（封面图片：肝脏特异性基因Irs1、Irs2双敲除的基因分析。背景为热图，基因表达数据用点表示，红、黄、蓝色点分别表示高、中、低值。左侧为对照小鼠，右侧为基因敲除后的小鼠，后者表现出发育延迟。图片提供：Dong等）
在肝脏中，胰岛素受体底物（insulin receptor substrate Irs）1、2，以及Foxo1胰岛素信号对于维持身体营养平衡至关重要。在2008年7月2日出版的《细胞—代谢》（Cell Metabolism）上，来自美国和日本的研究小组分别发表研究结果，文章中科学家表示，他们利用肝脏特异性基因敲除技术，分别找到了Irs1、Irs2以及Foxo1所起的作用。
Irs负责调节胰岛素的代谢作用。来自日本的研究小组发现，肝脏Irs1和Irs2在调节葡萄糖平衡过程中的作用方式完全不一样。其中与Irs2相关的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）活性在禁食状态下增加，在进食后迅速达到峰值，接着快速下降。而与此不同，和Irs1相关的PI3K活性在进食数小时后才开始上升，接着达到峰值。以上研究结果表明，Irs2主要在禁食以及进食后短时间内起作用，而Irs1则主要作用于进食之后。事实上，肝脏特异性Irs1敲除的小鼠在禁食阶段无法表现出胰岛素抵抗，但是能在进食后表现出胰岛素抵抗。相反的，lrs2敲除的小鼠则只能在禁食阶段表现出胰岛素抵抗。因此，研究小组提出，在禁食和进食过程中，肝脏胰岛素信号的Irs1和Irs2之间存在动态接替。
插头转录因子（forkhead transcription factor） Foxo1主要调节与代谢以及抗压性相关基因的表达。为了确定Foxo1在肝脏胰岛素抵抗代谢失调中所起到的作用，来自美国的研究小组中断了缺乏Irs1和Irs2的小鼠（DKO小鼠）体内Foxo1的表达。DKO小鼠体型很小，并且患有糖尿病。针对DKO肝脏的转录组（transcriptome）的分析发现一些与生长及代谢相关的基因表达受到扰动，其中包括Ppargc1a和Igfbp1表达的增加，以及葡萄糖激酶、Srebp1c、Ghr、Igf1表达的降低。对DKO小鼠特异性去除Foxo1将帮助转录组正常化，并使对进食的反应部分恢复，血糖和胰岛素浓度，以及体型都能接近正常。以上结果证实Foxo1与严重肝胰岛素抵抗中的高血糖症有关，并且Irs1/2-PI3K-Akt-Foxo1胰岛素信号通路是主要负责肝脏葡萄糖平衡的胰岛素调节以及身体生长的路径。（生物谷Bioon.com）
生物谷推荐原始出处：
Cell Metabolism，Vol 8, 49-64, 02 July 2008，Naoto Kubota,Takashi Kadowaki
Dynamic Functional Relay between Insulin Receptor Substrate 1 and 2 in Hepatic Insulin Signaling during Fasting and Feeding
Naoto Kubota,1,2,3,13 Tetsuya Kubota,1,3,4,13 Shinsuke Itoh,1,5,13 Hiroki Kumagai,1 Hideki Kozono,1 Iseki Takamoto,1,3 Tomoka Mineyama,1 Hitomi Ogata,6 Kumpei Tokuyama,6 Mitsuru Ohsugi,1 Takayoshi Sasako,1 Masao Moroi,4 Kaoru Sugi,4 Shigeru Kakuta,7 Yoichiro Iwakura,7 Tetsuo Noda,8 Shin Ohnishi,9 Ryozo Nagai,2,10 Kazuyuki Tobe,11 Yasuo Terauchi,12 Kohjiro Ueki,1,2 and Takashi Kadowaki1,2,
1 Department of Diabetes and Metabolic Diseases, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan
2 Translational Systems Biology and Medicine Initiative (TSBMI), University of Tokyo, Tokyo, Japan
3 Clinical Nutrition Program, National Institute of Health and Nutrition, Tokyo, Japan
4 Division of Cardiovascular Medicine, Toho University, Ohashi Hospital, Tokyo, Japan
5 Kowa Company Limited, Tokyo, Japan
6 Graduate School of Comprehensive Human Sciences, University of Tsukuba, Tsukuba, Japan
7 Center for Experimental Medicine, Institute of Medical Science, University of Tokyo, Tokyo, Japan
8 Department of Cell Biology, Japanese Foundation for Cancer Research, Cancer Institute, Tokyo, Japan
