Howard Hughes医学研究所的研究人员已经对一种保护人类染色体末端的蛋白的三维结构有了一定的了解。这种蛋白的功能对正常的细胞分裂和存活是至关重要的。通过将围绕着染色体末端的这种蛋白可视化,研究人员已经知道这种蛋白能搜索一种特殊的DNA序列并充当一个“安全帽”来防止染色体末端的耗损。这些发现公布在2004年11月24日的Nature Stuctural and Molecular Biology的网络版上
在正常的DNA复制过程中,一个DNA分子的最末端会被丢失。为了防止这种损耗,染色体被一种特化的DNA区域——端粒保护起来。端粒是一种短的、重复性的DNA序列,它不能编码任何蛋白。在人类中,一个完整的端粒具有几千对碱基,并且由六个核苷酸的重复性序列构成。最末端的100到300个核苷酸会延伸到双螺旋之外并形成一个单链的DNA尾巴。正常细胞的端粒会随着每一次的细胞分裂逐渐变短。但细胞也具有一种独特的酶——端粒酶来延长端粒。在大多数细胞中,端粒酶的活性在胚胎发育完成后变得非常低,而端粒酶的调节对癌症的发展至关重要。
2001年,Peter Baumann博士发现了POT1(端粒保镖),它是唯一已知能与人类端粒DNA尾巴结合的蛋白。POT1对正常的细胞分裂和存活非常重要,裂殖酵母实验表明没有这种蛋白,大多数细胞会很快死亡。在培养的人类细胞中,POT1太多会造成端粒的异常延伸或缩短。
在酵母中,POT1利用一个叫做寡核苷酸/寡糖结合折痕区域(OB-fold)包裹染色体的末端。Cech等人也期望人类的POT1具有相同的结构,但是这种蛋白的分析结果与这种模型无法很好地契合。研究人员惊奇地发现POT1需要一段含有至少10个核苷的端粒DNA,这些核苷对有效地进行识别并与DNA结合非常重要。为了弄清人类POT1如何识别并与端粒结合,研究人员将一种形式的POT1结晶,然后用X射线衍射方法来确定其结构。出乎意料的是,他们发现人类POT1含有两个不同的OB-fold。两个折叠区的凹槽排列起来形成一个连续的通道,端粒DNA则能装配在上面。
这个复合体结构表明染色体末端被POT1密切地保护着,并且研究人员能够用传统的生化实验证实这一点。这些发现将端粒调节的一些重要问题的研究提上了日程。接下来的重要一步将是确定开启端粒延伸状态的细胞机制。