HapMap:寻找基因组微小的结构变异破译人类的疾病和进化史
生物谷报道:人类基因组计划提出已初步解决人类染色体上的基因数目,以及碱基的精确测序和定位。然而很多疾病往往并非由一个基因组成,以往的单基因病的描述对很多疾病并不合适,同时不同的个体对疾病的易感性也不同,这些现象的遗传本质是什么?从简单意义上说是因为个体基因型的差异,实际上基因型也只能描述一些简单的现象。因此从描述MHC等位基因组合现象中引入一个特定的词汇:haplotype,初步可译为遗传整合“单体型图”或“遗传单元图”(生物谷注:一些染色体特定区域内等位基因的特殊组合,其缩小模型就是基因型。目前主要用来描述RELPs 之间的特殊组合。)。由全球多个组织,包括中国北方基因组中心参与的人类Haplotype计划的国际HapMap团体(International HapMap Consortium)发表了最新研究进展,在本周的Nature以封面文章报道。
在人类疾病中,很多疾病是由基因变异导致的,目前从来自于四个不同的人口群体,269个人的DNA样本中发现,在人类至少存在100万种单核苷酸多态性(SNP)改变,这些研究成果发现了人类基因组中很多热点区(hotspot,生物谷注:指基因组中最易出现SNP的区域)。而这些热点区域通过基因组的染色体交换,使后代中这些热点消失或减低,从而逐步改变人类的遗传背景,使人类在自然选择过程中逐步进化。同样,这些热点区经过不同的组合后,也会形成许多疾病或对疾病的易感性,可以说,HapMap旨在解释为什么存在个体差异的根本机制。因此,研究人类基因组的热点区,研究热点区的“单体型图”的特征,有助于了解人类的疾病,人类进化的分子机制。
Mapping A Road To Understanding Human Health - International HapMap Project Starts the Cartography of Human Genome Variation
其意义十分深远,为揭示个体差异,以及个性化治疗提供最基础性依据。
??HapMap计划是继成功绘制人类基因组测序“中国卷”和水稻基因组图谱后,我国科学家正在继续向生命科学的深处进军。中科院北京基因组研究所(筹)暨北京华大基因研究中心以及香港、台湾等地的科学家将携手绘制国际人类基因组单体型图计划的“中国卷”部分,和来自美国、日本、等国的同行一起共同描绘一张更为全面的人类基因组遗传整合图。
专家认为,这意味着我国将直接获得大量中华民族基因组多态性信息,为进一步研究我国各人群群体的基因组多态性及其对疾病、药物的反应差异打下坚实的基础,从而继续巩固在基因组学领域的世界领先地位。
单体型图是人类基因组的遗传整合图,将使人类对基因组的研究更为全面、有效、准确、经济。人类基因组单体型图计划是人类基因组研究领域又一个重大战略目标,通过整合基因组测序成果,从基因组水平检测多个不同族群样品的SNP位点,绘制人类基因组中独立遗传的DNA“始祖板块”及其SNP标签的完整目录,从而建立人类遗传的群体信息资源。
2002年10月28日至29日,在美国华盛顿召开的“第一届国际人类基因组单体型图计划战略会议”确定了5个国家的任务:美国31%,日本25%,英国24%,加拿大10%,中国10%。“中国卷”的具体内容是构建3号、21号染色体和8号染色体短臂的人类基因组单体型图。
这一国际科研合作项目所用样品将分别取自亚、欧、非裔人群,我国将提供一半的亚裔样品,占到研究样品总数的1/6。这意味着我国虽然只做10%的构建工作,但是可以得到几十份全基因组规模的单体型图,并且获得与其它族裔的比对结果。我国样品将在北京师范大学进行采集。
引人关注的事,来自北京、香港特别行政区和台湾地区的科学家将共同参加这一重大国际合作科研项目,由北京基因组研究所代表中国团队参加国际执行小组、进行国际交流,并统一向国际中心提交数据。
此前,中国协调组已经成立,由“863”项目课题指导杨换明教授任组长。香港大学、香港科技大学和香港中文大学计划共同承担单体型图2%的任务,台湾中研院下属的生物医学科学院研究所计划承担约1.5%左右的工作。
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原文来源:
The International HapMap Consortium. A haplotype map of the human genome Nature 437, 1299-1320 (27 October 2005)
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特色性文章:
R. Judson, B. Salisbury, J. Schneider, A. Windemuth, & J.C. Stephens. "How many SNPs does a genome-wide haplotype map require?" Pharmacogenomics: 337-392 (2002).
J.C. Stephens, J.A. Schneider, D.A. Tanguay et al. "Haplotype variation and linkage disequilibrium in 313 human genes." Science 293: 489-493 (2001).
N. Patil, A.J. Berno, D.A. Hinds et al. "Blocks of limited haplotype diversity revealed by high-resolution scanning of human chromosome 21." Science 294: 1719-1723 (2001).
M.J. Daly, J.D. Rioux, S.F. Schaffner, T.J. Hudson, & E.S. Lander. "High-resolution haplotype structure in the human genome." Nature Genetics 29: 229-232 (2002).
HapMap成果示意图
Blocking pattern: Haplotype patterns for 147 SNPs among 20 unrelated copies of chromosome 21, as recorded by researchers at Perlegen. The SNPs are stretched along about 100,000 bases of the chromosome; the blue boxes represent the common variant, yellow the less frequent base. The right side shows a block of 26 contiguous SNPs spanning 19,000 bases; different patterns of just two SNPs in this region define 80 percent of the haplotypes.
REPRINTED WITH PERMISSION FROM PATIL ET AL., SCIENCE 294, 1719 (2001).
2005年9月28日:HapMap第18次数据公布
2、6、11、14、15和21号染色体最新的基因分型、频率和实验设计等数据现在可以 下载。请注意这表示CEU和YRI人群中这些染色体的第二期数据已经完全。这批数据将所有第一期和第二期数据混合在一起。本次数据公布的概要如下:
Populations CEU CHB JPT YRI
Chr 2 527,434 354,069 354,069 527,707
Chr 6 385,351 124,729 124,729 386,208
Chr 11 295,079 52,669 52,669 293,444
Chr 14 173,577 65,117 65,117 170,624
Chr 15 149,378 41,399 41,399 147,373
Chr 21 86,213 37,932 37,932 85,417
Total 1,617,032 675,915 675,915 1,610,773
2005年9月21日:HapMap指导会议——美国人类遗传学协会(American Society of Human Genetics,ASHG)2005年年会
Salt Palace Convention Center,Ballroom ABCD,周四,10月27日,下午6点30分至8点30分
Wellcome Trust和NIH/NHGRI将就有效使用HapMap数据提供2小时的指导,包括HapMap介绍(Dr. Aravinda Chakravarti,Johns Hopkins University),在关联研究中使用HapMap数据、tagSNP的选择和选择SNP使用芯片进行研究(Dr. Mark Daly,Broad Institute),HapMap网页使用指导(Dr. Lincoln Stein,CSHL),其他的演讲者包括Dr. Toshihiro Tanaka(RIKEN),Dr. Michael Boehnke(University of Michigan)和Dr. Augustine Kong(deCODE)等。
注册人数限制在1000人,注册截至日期为2005年10月14日,会议没有额外的费用,但是参与者首先必须先注册参与ASHG会议。
更多的信息以及注册,请访问,http://www.capconcorp.com/hapmaptutorial.
2005年9月19日:HapMap使用者调查
请花费片刻时间来参加 HapMap使用者调查,这将帮助我们不断改善,以满足您的需求。
2005年8月17日:首次HapMap第二阶段数据发布
首批发布的HapMap第二阶段数据现在可进行 批量下载。本次发布的数据来自第二阶段最初在2号染色体短臂上的引导性工作。这批数据对先前发布的第一阶段数据(16c.1)是一个补充,将这些数据文件联合起来就能得到全部数据。这批数据包括对600,180个新的SNP位点的基因分型(共计54,016,200反应)。
国际HapMap组织的主页:http://www.hapmap.org
国际单元型团体的成员组成简介(参加本篇Nature文章):
The International HapMap Consortium (Participants are arranged by institution, listed alphabetically, and then alphabetically within institutions except for Principal Investigators and Project Leaders, as indicated.)
Genotyping centres: Baylor College of Medicine and ParAllele BioScience Richard A. Gibbs (Principal Investigator)1, John W. Belmont 1, Andrew Boudreau 2, Suzanne M. Leal 1, Paul Hardenbol 2, Shiran Pasternak 1, David A. Wheeler 1, Thomas D. Willis 2, Fuli Yu 1; Beijing Genomics Institute Huanming Yang (Principal Investigator) 3, Changqing Zeng (Principal Investigator) 3, Yang Gao 3, Haoran Hu 3, Weitao Hu 3, Chaohua Li 3, Wei Lin 3, Siqi Liu 3, Hao Pan 3, Xiaoli Tang 3, Jian Wang 3, Wei Wang 3, Jun Yu 3, Bo Zhang 3, Qingrun Zhang 3, Hongbin Zhao 3, Hui Zhao 3, Jun Zhou 3; Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology Stacey B. Gabriel (Project Leader) 4, Rachel Barry 4, Brendan Blumenstiel 4, Amy Camargo 4, Matthew Defelice 4, Maura Faggart 4, Mary Goyette 4, Supriya Gupta 4, Jamie Moore 4, Huy Nguyen 4, Robert C. Onofrio 4, Melissa Parkin 4, Jessica Roy 4, Erich Stahl 4, Ellen Winchester 4, Liuda Ziaugra 4, David Altshuler (Principal Investigator) 4, 5; Chinese National Human Genome Center at Beijing Yan Shen (Principal Investigator) 6, Zhijian Yao 6; Chinese National Human Genome Center at Shanghai Wei Huang (Principal Investigator) 7, Xun Chu 7, Yungang He, Li Jin 7, Yangfan Liu 7, Yayun Shen 7, Weiwei Sun 7, Haifeng Wang 7, Yi Wang 7, Ying Wang 7, Ying Wang 7, Xiaoyan Xiong 7, Liang Xu 7; Chinese University of Hong Kong Mary M. Y. Waye (Principal Investigator) 8, Stephen K. W. Tsui 8; Hong Kong University of Science and Technology Hong Xue (Principal Investigator) 9, J. Tze-Fei Wong 9; Illumina Launa M. Galver (Project Leader) 10, Jian-Bing Fan 10, Sarah S. Murray 10, Arnold R. Oliphant 11, Mark S. Chee (Principal Investigator) 12; McGill University and Génome Québec Innovation Centre Alexandre Montpetit (Project Leader) 13, Fanny Chagnon 13, Vincent Ferretti 13, Martin Leboeuf 13, Jean-François Olivier 13, Michael S. Phillips 13, Stéphanie Roumy 13, Clémentine Sallée 14, Andrei Verner 13, Thomas J. Hudson (Principal Investigator) 13; Perlegen Sciences Kelly A. Frazer (Principal Investigator) 15, Dennis G. Ballinger 15, David R. Cox 15, David A. Hinds 15, Laura L. Stuve 15; University of California at San Francisco and Washington University Pui-Yan Kwok (Principal Investigator) 16, Dongmei Cai 16, Daniel C. Koboldt 1717, Raymond D. Miller 17, Ludmila Pawlikowska 16, Patricia Taillon-Miller , Ming Xiao 16; University of Hong Kong Lap-Chee Tsui (Principal Investigator) 18, William Mak 18, Pak C. Sham 18, You Qiang Song 18, Paul K. H. Tam 18; University of Tokyo and RIKEN Yusuke Nakamura (Principal Investigator) 19, 20, Takahisa Kawaguchi 20, Takuya Kitamoto 20, Takashi Morizono 20, Atsushi Nagashima 20, Yozo Ohnishi 20, Akihiro Sekine 20, Toshihiro Tanaka 20, Tatsuhiko Tsunoda 20; Wellcome Trust Sanger Institute Panos Deloukas (Project Leader) 21, Christine P. Bird 21, Marcos Delgado 21, Emmanouil T. Dermitzakis 21, Rhian Gwilliam 21, Sarah Hunt 21, Jonathan Morrison 21, Don Powell 21, Barbara E. Stranger 21, Pamela Whittaker 21, David R. Bentley (Principal Investigator) 21
Analysis groups: Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology Mark J. Daly (Project Leader) 4,5 , Paul I. W. de Bakker 4,5, Jeff Barrett 4,5 , Ben Fry 4, Julian Maller 4,5, Steve McCarroll 4, 5, Nick Patterson 4, Itsik Pe'er 4,5 , Shaun Purcell 5, Daniel J. Richter 4, Pardis Sabeti 4, Richa Saxena 4, 5, Stephen F. Schaffner 4, Patrick Varilly 4, David Altshuler (Principal Investigator) 4, 5; Cold Spring Harbor Laboratory Lincoln D. Stein (Principal Investigator) 23, Lalitha Krishnan 23, Albert Vernon Smith 23, Gudmundur A. Thorisson 23; Johns Hopkins University School of Medicine Aravinda Chakravarti (Principal Investigator) 24, Peter E. Chen 24, David J. Cutler 24, Carl S. Kashuk 24, Shin Lin 24; University of Michigan Gonçalo R. Abecasis (Principal Investigator) 25, Weihua Guan 25, Heather M. Munro 25, Zhaohui Steve Qin 25, Daryl J. Thomas 26; University of Oxford Gilean McVean (Project Leader) 27, Leonardo Bottolo 27, Susana Eyheramendy 27, Colin Freeman 27, Jonathan Marchini 27, Simon Myers 27, Chris Spencer 27, Matthew Stephens 28, Peter Donnelly (Principal Investigator) 27; University of Oxford, Wellcome Trust Centre for Human Genetics Lon R. Cardon (Principal Investigator) 29, Geraldine Clarke 29, David M. Evans 29, Andrew P. Morris 29, Bruce S. Weir 30; RIKEN Tatsuhiko Tsunoda 20, US National Institutes of HealthJames C. Mullikin 31, Stephen T. Sherry 31, Michael Feolo 32;
Community engagement/public consultation and sample collection groups: Beijing Normal University and Beijing Genomics Institute Houcan Zhang 33, Changqing Zeng 33, Hui Zhao 3; Health Sciences University of Hokkaido, Eubios Ethics Institute, and Shinshu University Ichiro Matsuda (Principal Investigator) 34, Yoshimitsu Fukushima 35, Darryl R. Macer 36, Eiko Suda 37; Howard University and University of Ibadan Charles N. Rotimi (Principal Investigator) 38, Clement A. Adebamowo 39, Ike Ajayi 39, Toyin Aniagwu 39, Patricia A. Marshall 40, Chibuzor Nkwodimmah 39, Charmaine D. M. Royal 38; University of Utah Mark F. Leppert (Principal Investigator) 41, Missy Dixon 41, Andy Peiffer 41
Ethical, legal and social issues: Chinese Academy of Social Sciences Renzong Qiu 42; Genetic Interest Group Alastair Kent 43; Kyoto University Kazuto Kato 44; Nagasaki University Norio Niikawa 45; University of Ibadan School of Medicine Isaac F. Adewole 39; University of Montréal Bartha M. Knoppers 14; University of Oklahoma Morris W. Foster 46; Vanderbilt University Ellen Wright Clayton 47; Wellcome Trust Jessica Watkin 48
SNP discovery: Baylor College of Medicine Richard A. Gibbs (Principal Investigator) 1, John W. Belmont 1, Donna Muzny 1, Lynne Nazareth 1, Erica Sodergren 1, George M. Weinstock 1, David A. Wheeler 1, Imtiaz Yakub 1; Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology Stacey B. Gabriel (Project Leader) 4, Robert C. Onofrio 4, Daniel J. Richter 4, Liuda Ziaugra 4, Bruce W. Birren 4, Mark J. Daly 4, 5, David Altshuler (Principal Investigator) 4, 5; Washington University Richard K. Wilson (Principal Investigator) 49, Lucinda L. Fulton 49; Wellcome Trust Sanger Institute Jane Rogers (Principal Investigator) 21, John Burton 21, Nigel P. Carter 21, Christopher M. Clee 21, Mark Griffiths 21, Matthew C. Jones 21, Kirsten McLay 21, Robert W. Plumb 21, Mark T. Ross 21, Sarah K. Sims 21, David L. Willey 21
Scientific management: Chinese Academy of Sciences Zhu Chen 50, Hua Han 50, Le Kang 50; Genome Canada Martin Godbout 51, John C. Wallenburg 52; Génome Québec Paul L' Archevêque 53, Guy Bellemare 53; Japanese Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology Koji Saeki 54, Ministry of Science and Technology of the People's Republic of China Hongguang Wang 55, Daochang An 55, Hongbo Fu 55, Qing Li 55, Zhen Wang 55; The Human Genetic Resource Administration of China Renwu Wang 56; The SNP Consortium Arthur L. Holden 57; US National Institutes of Health Lisa D. Brooks 58, Jean E. McEwen58, Christianne R. Bird 58, Mark S. Guyer 58, Patrick J. Nailer 58, Vivian Ota Wang 58, Jane L. Peterson 58, Michael Shi 59, Jack Spiegel 60, Lawrence M. Sung 61, Jonathan Witonsky 62, Lynn F. Zacharia 58, Francis S. Collins 63; Wellcome Trust Karen Kennedy 48, Ruth Jamieson 48 and John Stewart 48.
HapMap成员列表
Baylor 医学院 (美国)
北京基因组研究所 (中国)
北京师范大学 (中国)
Broad 研究所 (美国)
密西根大学统计遗传学中心 (美国)
国家人类基因组北方研究中心 (中国)
国家人类基因组南方研究中心 (中国)
冷泉港实验室 (美国)
Eubios 伦理学研究所 (日本)
北海道健康大学 (日本)
香港科技大学 (中国)
Howard 大学 (美国)
Illumina 公司 (美国)
Johns Hopkins 医学院 (美国)
McGill 大学及魁北克基因创新中心 (加拿大)
ParAllele 生物科学公司 (美国)
Perlegen Sciences (美国)
理化研究所 (日本)
香港中文大学 (中国)
香港大学 (中国)
加利福尼亚大学旧金山校区 (美国)
Ibadan 大学 (尼日利亚)
牛津大学 (英国)
牛津大学 / Wellcome 信托基金会人类遗传中心 (英国)
东京大学 (日本)
犹他大学, (美国)
华盛顿大学圣路易斯校区 (美国)
Wellcome 信托基金会桑格中心 (英国)
中国科学院
中国科技部
Delores Dore Eccles 基金会
加拿大基因
魁北克基因
香港创新科技署
日本教育、文化、体育、科学与技术部
中国国家自然科学基金委员会
国际SNP协会
美国国立卫生研究院(NIH)
香港大学教育资助委员会
维康信托基金会
W.M. Keck