生物谷报道：研究人员2007年12月10日在《致癌基因》（Oncogene）上发表论文称，可以期望通过试验找到药物，能够抑制ER+乳腺癌的细胞周期蛋白D1，这一治疗乳腺癌的研究方向是正确的。这些正在进行ER+乳腺癌药物试验的试剂，也在其它类型的癌症中测试。这项研究结果是将它们应用于治疗乳腺癌的分子生物学基础。
该论文的第一作者是Maria Silvina Frech，她在乔治城完成该项研究，现在在美国国家癌症研究院做博士后。她说，人人都知道细胞周期蛋白D1在乳腺癌中作用重大，但没有人知道，在肿瘤中过量表达雌激素受体的同时，缺少细胞周期蛋白D1会造成什么样的影响。现在我们找出了答案，我们希望这个研究成果可以帮助我们更深入地了解乳腺癌，以及帮助开发乳腺癌的新疗法。
伦巴第综合癌症中心（Lombardi Comprehensive Cancer Center）的教授、该项研究的高级研究员Priscilla Furth表示，该项研究的成果让人们了解，无论是正在试验的，还是将来开发出的，能间接抑制细胞周期蛋白D1功能的药物，都有可能给大量患有乳腺癌的妇女带来福音。
细胞周期蛋白调节细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶（cyclin-dependent kinases，CDKs）的活性，CDKs进而控制细胞分裂。CDKs是细胞增殖周期中的主要促进因子。细胞周期蛋白D1就是细胞周期蛋白家族的成员之一。在许多癌症中可看到，细胞周期蛋白D1出现过量表达，或者该基因的拷贝数增加。Furth的实验室接着继续研究ER+乳腺癌和细胞周期蛋白D1间的关系。
Furth和Frech于2005年发表研究结果，显示在小鼠中ERα（雌激素受体的主要亚型，能调节细胞的生长，在ER+乳腺癌中起重要作用）的过量表达，会导致出现乳腺癌和乳房腺管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）的早期发育。接着他们在病变部位发现，细胞周期蛋白D1出现过量表达，但周围的正常组织则没有。Frech说，一旦癌症的发育过程开始，细胞周期蛋白D1的过量表达也开始。这个发现让人振奋，但仍然不确切清楚细胞周期蛋白D1在ER+乳腺癌中的角色。
为了搞清楚这个蛋白在这些乳腺癌中的作用，Frech、 Furth、Kathleen Torre和Gertraud W Robinson决定用遗传学的方法来解决这个问题。他们构建了同时过量表达ERα和敲除细胞周期蛋白D1的动物模型。
他们曾认为，在这些动物中DCIS的发生率会降低，然而事实上他们发现，这些动物完全没有了乳腺组织。正常情况下，乳腺组织内包含有乳导管。她说，这非常非常令人吃惊。组成乳腺组织的大多数细胞完全消失，取而代之的是一些不应该在这里出现的结构性组织。
Frech说，仅仅缺少细胞周期蛋白D1的雌性小鼠，青春期诱发的乳腺组织的发育是基本正常的。没有了细胞周期蛋白D1，乳腺组织的完全缺失，使得过量表达ERα失去了意义。她说，“这是惊人的，相当不寻常”。
Frech说，要解决这个问题非常困难。她在这项研究中努力工作了3年，获得了博士学位。她说他们最终发现，当敲除细胞周期蛋白D1基因时，另一个主要的细胞周期蛋白E的含量会增加。在这些过量表达ERα 的小鼠中，正在发育的腺体会因为细胞周期蛋白E的大量产生而出现DNA损伤及死亡。
她说，他们也发现了当细胞周期蛋白D1不再是维持正常乳房细胞所必需时，它们就成为不正常乳腺细胞增殖的关键。细胞周期蛋白D1这种不一样的用途，似乎只在早期乳腺癌中存在。这证实了在乳腺癌中减少细胞周期蛋白D1不会伤害正常的细胞。目前正在进行临床试验的实验试剂，通过靶向CDKs来阻断细胞周期蛋白的功能。例如flavopiridol就是一种强力的CDK抑制剂，目前正在进行包括乳腺癌在内的一系列肿瘤的临床试验。她说，当与其它分子靶向的试剂联合使用，临床试验的效果很不错。
生物谷推荐原始出处：
Oncogene advance online publication 10 December 2007; doi: 10.1038/sj.onc.1210974
Loss of cyclin D1 in concert with deregulated estrogen receptor expression induces DNA damage response activation and interrupts mammary gland morphogenesis
M S Frech1, K M Torre1, G W Robinson2 and P A Furth1
1Department of Oncology, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University, Washington, DC, USA
2Laboratory of Genetics and Physiology, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA
Correspondence: Dr MS Frech, Department of Oncology, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University, Washington, DC 20007, USA. E-mail: msf25@georgetown.edu
Received 23 August 2007; Revised 2 November 2007; Accepted 6 November 2007; Published online 10 December 2007.
We have previously shown that increased and deregulated estrogen receptor expression in the mammary gland leads to the development of proliferative disease and cancer. To address the importance of cyclin D1 in ER-mediated mammary tumorigenesis, we crossed ER-overexpressing mice with cyclin D1 knockout mice. Mammary gland morphogenesis was completely interrupted in the ER-overexpressing cyclin D1-deficient triple transgenic mice. In addition to a highly significant reduction in mammary epithelial cell proliferation, cyclin E was upregulated resulting in DNA damage checkpoint activation and apoptosis. This imbalance between proliferative and apoptotic rates in conjunction with remarkable structural defects and cellular disorganization in the terminal end buds interrupted ductal morphogenesis. Interestingly, the structure of the mammary fat pad was fundamentally altered by the consequences of overexpressing ER in the epithelial cells in the absence of cyclin D1 illustrating how alterations in the epithelial compartment can impact surrounding stromal composition. Transplantation of embryonic ER-overexpressing and cyclin D1-deficient mammary epithelium into the cleared fat pad of wild-type mice did not rescue the aberrant mammary gland phenotype indicating that it was intrinsic to the mammary epithelial cells. In conclusion, although cyclin D1 is not essential for proliferation of normal mammary epithelial cells, ER-overexpressing cells are absolutely dependent on cyclin D1 for proliferation. This differential requirement for cyclin D1 in normal vs abnormal mammary epithelial cells supports the application of cyclin D1 inhibitors as therapeutic interventions in ER-overexpressing breast cancers.
Keywords:
ER, cyclin D1, cyclin E, DNA damage, mammary gland
