尽管全基因组测序的费用正在下降，但外显子组测序仍是一项研究孟德尔疾病的好技术，研究人员如是说，他们第一次使用外显子组测序鉴定出一种罕见病中的新生（de novo）、显性突变。
研究人员使用这种方法来鉴定Schinzel-Giedion综合征中的致病突变，Schinzel-Giedion综合征是一种导致严重的智力缺陷、肿瘤高发以及多种先天性畸形的罕见病。大部分患病个体在10岁前死亡。
研究者通过捕获四个患病婴儿的外显子组，并测序，文章发表在上个月的《自然-遗传学》（Nature Genetics）上。在所有四个病例中，他们都发现了SETBP1基因的杂合突变，而他们又利用Sanger测序对婴儿父母的SETBP1基因进行验证，发现这种突变在父母身上不存在，这暗示Schinzel-Giedion是一种由新生突变引起的显性罕见病。研究人员利用Sanger测序鉴定出另外八个病例中相同基因的突变。
“这个突变在父母身上不存在，并且它也未在正常个体的其它地方发现。因此它与疾病有很强的关联，”文章的第一作者，内梅亨大学（Radboud University）人类遗传学系的助理教授Jorvis Veltman告诉In Sequence。“目前，我们已经发现12个在特定位点有突变的患者。”
一些研究显示，外显子组测序能用于鉴定孟德尔疾病中的隐性遗传突变。例如，冷泉港实验室的研究人员利用外显子组测序鉴定出Joubert综合征的致病突变，而华盛顿大学的研究小组利用外显子组测序定位了米勒综合征的疾病基因（系统生物学研究所的研究人员还通过全基因组测序独立地证实了这些基因）。
美国国立人类基因组研究院负责大规模测序的项目主管Lu Wang认为，内梅亨的研究发现了新生显性突变，是“外显子组测序应用的不错扩展”，她本人与这项研究没有关系。“这让不断增加的外显子组测序所鉴定的疾病列表又增加了一项。”
研究人员使用SureSelect和SOLiD对四位患者的外显子组进行测序，平均覆盖度为43倍，读长为50 bp，每个个体产生了2.7-3 GB可作图的序列数据。他们在每个个体中鉴定出5,351个非同义SNP。他们聚焦于全部四位患者都携带变异体的12个基因，最终将候选基因缩小至1个。
由于Schinzel-Giedion早已被认为是由新生显性突变引起的，因此缩小候选基因的列表就与隐性遗传疾病略有不同。研究人员寻找不存在与父母中的杂合变异体，而不是寻找每位亲本携带一个等位基因的纯合变异体。
一方面，Veltman表示，寻找杂合变异体要略微棘手一些，因为个体携带的杂合变异体比纯合变异体要多得多。但另一方面，他认为，由于突变被认为是显性的，那么与dbSNP和其它正常变异体的目录比较要容易一些。Veltman表示，对于隐性突变，常常有存在于正常的健康个体中的可能性，因此，当你使用dbSNP来缩小候选变异体时，你可能不知不觉地排除了致病突变。而对于显性突变，这种可能性要小得多。
Veltman认为，致病突变的鉴定有可能让临床医生进行疾病的产前检测，同时为有着相似表型的其它疾病提供了线索。例如，Schinzel-Giedion的一个特征是神经上皮肿瘤的高发——此肿瘤会影响感觉和中枢神经系统。Veltman表示，他们正在研究此疾病中的基因，看它是否相关。
Veltman还提到，另一个有趣的发现是SETBP1基因的所有突变都发生在12 bp内。这是不寻常的，暗示突变有着功能获得的影响，改变了蛋白的功能，Veltman表示如果其它相关疾病也被那个基因的突变所影响，他预计那些突变将会是更加难以捉摸。因此，就神经上皮肿瘤而言，他们正在寻找此基因的12 bp片段以外的突变。
除了研究其它更常见综合征中基因的影响，Veltman表示研究小组正在对更多孟德尔疾病以及更复杂的疾病如智力缺陷和孤独症进行测序。
一些人认为，全基因组测序费用的下降将让外显子组测序很快过时。然而，Veltman表示他的研究小组计划继续在SOLiD平台上使用外显子组测序。
