对一个病人的全基因组测序来发现他或她的疾病的起源还是不能作为常规的。但是，遗传学家正在努力靠近。
发表在这周杂志American Journal of Human Genetics上的一份病例报告表明研究人员能将简单血液测试与基因组专业概要扫描相结合来诊断严重代谢性疾病。
埃默里大学医学院和桑福德-伯纳姆医学研究所的研究人员使用全外显子组测序法在2004年出生的男孩身上来寻找导致糖基化作用紊乱的突变。负责这个男孩疾病的基因称为DDOST，此基因的突变以前在其他糖基化作用紊乱病例中还没有被观察过。
全外显子组测序法是读取部分基因组的一种更便宜、更快速但有效的策略，其中部分基因组是科学家们所相信的诊断疾病的最重要的。报告举例说明了全外显子组测序法正在进入医疗实践，这种测序法是在2011年首次被商业化地提供给临床诊断。埃默里大学遗传学实验室正准备开始将全外显子组测序法作为临床诊断服务进行提供。
据估计，许多致病性突变（约85%）在编码蛋白的基因组区域内发现，那是细胞的工作机制。全外显子组测序法只读取人类基因组中编码蛋白的部分，剩下基因组余下的99%不读取。
此病例报告中的男孩由Hudson Freeze博士与他的同事一起鉴定。Freeze是桑福德-伯纳姆医学研究所遗传性疾病项目的主任。一个由Madhuri Hegde博士领导的研究团队鉴定了负责的基因，Madhuri Hegde博士是埃默里大学医学院人类遗传学副教授，也是埃默里遗传学实验室的主任。博士后工作人员Melanie Jones是这篇文章的第一作者。
"这是不断努力开发先天糖基化疾病诊断策略的一部分"， Hegde说，"我们与Freeze博士合作鉴定新突变"。
糖基化作用是一个糖分子吸附到蛋白质的过程，它出现在细胞外。糖基化作用缺陷可通过一个检测血蛋白异常的相对简单的血液测试来鉴定。糖对细胞传递信号和彼此适当粘附很重要。具糖基化作用遗传缺陷的病人存在有广谱的医学问题，如发育滞后、消化性问题、肝脏问题及凝血细胞缺陷。
这个病例报告中的男孩是发育滞后，并有消化性问题、视力问题、震颤与凝血缺陷。直到3岁他才会行走且不会说话。研究人员指出，这个男孩子有一个来自父亲的遗传性删除和一个来自母亲的遗传性错拼。"多年来，我们已经了解到许多患糖基化紊乱的家庭和他们的孩子。在这里，"他们的微笑--这就是我们的奖励"。
研究人员继续指出，在实验室里将DDOST基因的健康版本导入病人细胞中能恢复正常蛋白糖基化作用。然而，如果是实验性的，通过基因治疗恢复正常功能是可能的。但是，对于机体大多现存的细胞，实现正常糖基化作用的恢复是极其困难的。
此研究由NIH和Rocket基金会支持。（生物谷bioon.com）
doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.024
PMC:
PMID:
DDOST Mutations Identified by Whole-Exome Sequencing Are Implicated in Congenital Disorders of Glycosylation
Melanie A. Jones, Bobby G. Ng, Shruti Bhide, Ephrem Chin, Devin Rhodenizer, Ping He, Marie-Estelle Losfeld, Miao He, Kimiyo Raymond, Gerard Berry, Hudson H. Freeze, Madhuri R. Hegde
Abstract Congenital disorders of glycosylation (CDG) are inherited autosomal-recessive diseases that impair N-glycosylation. Approximately 20% of patients do not survive beyond the age of 5 years old as a result of widespread organ dysfunction. Although most patients receive a CDG diagnosis based on abnormal glycosylation of transferrin, this test cannot provide a genetic diagnosis; indeed, many patients with abnormal transferrin do not have mutations in any known CDG genes. Here, we combined biochemical analysis with whole-exome sequencing (WES) to identify the genetic defect in an untyped CDG patient, and we found a 22 bp deletion and a missense mutation in DDOST, whose product is a component of the oligosaccharyltransferase complex that transfers the glycan chain from a lipid carrier to nascent proteins in the endoplasmic reticulum lumen. Biochemical analysis with three biomarkers revealed that N-glycosylation was decreased in the patient's fibroblasts. Complementation with wild-type-DDOST cDNA in patient fibroblasts restored glycosylation, indicating that the mutations were pathological. Our results highlight the power of combining WES and biochemical studies, including a glyco-complementation system, for identifying and confirming the defective gene in an untyped CDG patient. This approach will be very useful for uncovering other types of CDG as well.
