耶鲁大学科学家已发现一条分子通路，通过这条通路母系遗传性耳聋似乎出现：线粒体DNA突变触发一个引起程序性细胞死亡的信号级联。
这项研究发表在2月17日的Cell上。
线粒体是作为"细胞动力工厂"的细胞内结构，因为它们产生大部分细胞能量供应。它们含有继承自母亲的DNA。线粒体决定细胞通过程序性细胞死亡或凋亡过程确定是生还是死。
耶鲁科学家集中于引起母系遗传性耳聋的一个特定线粒体DNA突变。此突变出现在一个在线粒体核糖体上编码RNA的基因上，它产生细胞内呼吸所必须的蛋白。含有这个突变的细胞株容易死亡不是直接因为突变，而是因为它增强了称为甲基化的RNA正常化学修饰，这调节核糖体装配。
负责这种甲基化的酶过度表达能引起细胞死亡，甚至细胞内没有耳聋突变。但是，当研究人员在小鼠内过度表达这个酶来模拟这个突变的作用时，发现这些动物进行性地丧失了它们的听力，反应出这样的疾病由于已知病理性人线粒体DNA突变如何发生。这种新小鼠模型将是理解已知影响线粒体疾病病理学的遗传与环境因素的工具。
研究人员发现，由病变线粒体产生的活性氧分子是什么触发事件导致细胞死亡诱导性基因表达程序。通过遗传学耗尽最后负责激活这种程序化细胞死亡反应的蛋白质，它们能保留小鼠的正常听力。
这项研究不仅揭示了人类遗传性耳聋，但也可能是年龄相关性听力损失和其他人类疾病。线粒体疾病很复杂，因为不同组织常以不可预测方式被影响。界定内耳一特定子细胞死亡的分子机制是解开这种复杂性的重要步骤。
这项研究由NIH资助。（生物谷bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2011.12.027
PMC:
PMID:
Mitochondrial Stress Engages E2F1 Apoptotic Signaling to Cause Deafness
Nuno Raimundo, Lei Song, Timothy E. Shutt, Sharen E. McKay, Justin Cotney, Min-Xin Guan, Thomas C. Gilliland, David Hohuan, Joseph Santos-Sacchi, Gerald S. Shadel
Summary Mitochondrial dysfunction causes poorly understood tissue-specific pathology stemming from primary defects in respiration, coupled with altered reactive oxygen species (ROS), metabolic signaling, and apoptosis. The A1555G mtDNA mutation that causes maternally inherited deafness disrupts mitochondrial ribosome function, in part, via increased methylation of the mitochondrial 12S rRNA by the methyltransferase mtTFB1. In patient-derived A1555G cells, we show that 12S rRNA hypermethylation causes ROS-dependent activation of AMP kinase and the proapoptotic nuclear transcription factor E2F1. This retrograde mitochondrial-stress relay is operative in vivo, as transgenic-mtTFB1 mice exhibit enhanced 12S rRNA methylation in multiple tissues, increased E2F1 and apoptosis in the stria vascularis and spiral ganglion neurons of the inner ear, and progressive E2F1-dependent hearing loss. This mouse mitochondrial disease model provides a robust platform for deciphering the complex tissue specificity of human mitochondrial-based disorders, as well as the precise pathogenic mechanism of maternally inherited deafness and its exacerbation by environmental factors.
