近日，国际糖尿病研究领域权威杂志Diabetes《糖尿病学》在线发表了迄今为止在中国汉族人群中所开展的最大规模的2型糖尿病全基因组关联研究，研究样本达到4万3千多人。该项目为科技部863计划重点项目课题“中国汉族人群2型糖尿病全基因组关联研究”，由中科院生海生科院营养所林旭研究员主持，合作单位包括：中科院系统生物学重点实验室、北京大学人民医院、复旦大学附属华山医院、中国医学科学院基础医学研究所、中南大学、华中科技大学、上海交通大学附属第六人民医院和卫生部北京老年医学研究所。该项目相关研究结果还在亚洲（AGEN- T2D）和欧洲（DIAGRAM）两个最大的全基因组关联研究合作联盟的人群数据中进行了验证。
目前，已经报道的2型糖尿病基因易感位点有近60个，但是绝大多数都是在欧美和其他亚洲人群中发现的。我国近三十年来2型糖尿病的患病率逐年快速增加，现有研究表明包括中国汉族人群在内的东亚人群对2型糖尿病的易感性显著高于西方人群，但是其遗传学基础尚不清楚。
在本项目中，上海生科院营养科学研究所林旭研究团队的黎怀星研究员，博士研究生甘蔚和博士后鲁玲等人发现：1）在已报道的58个2型糖尿病基因易感位点中，有52个位点与2型糖尿病的关联关系与本研究结果是一致的，其中的23个位点被本研究证实为中国汉族人群的2型糖尿病基因易感位点；2）首次发现了两个新的2型糖尿病基因易感位点RASGRP1-rs7403531和G蛋白偶联受体激酶5 （GRK5）-rs10886471，而且后者为东亚人群所特有。这两个基因易感位点所在基因区域的遗传结构在中国汉族人群和欧美人群之间存在着显著的差异。RASGRP1-rs7403531位点的危险等位基因还分别与糖化血红蛋白水平的升高和β细胞功能指数（HOMA-B）的降低有显著的关联关系；而GRK5-rs10886471位点的危险等位基因则分别与血浆胰岛素水平升高和胰岛素敏感指数（HOMA-S）的降低有着显着的关联关系。提示这两个位点可能是分别通过损伤β细胞的功能和降低胰岛素的敏感性来增加2型糖尿病发病风险的。进一步研究发现还2型糖尿病患者外周血液中GRK5基因的mRNA水平显著高于非糖尿病正常对照，而且携带GRK5-rs10886471危险等位基因的个体的GRK5-mRNA水平也要显著高于不携带该等位基因的个体。提示GRK5-rs10886471的危险等位基因可能通过改变GRK5基因的转录水平进而影响2型糖尿病发病风险。这些研究成果不仅为解析与2型糖尿病易感性相关的致病基因的结构、基因功能和生物学机理、种族间的差异奠定了坚实的基础；而且该项目所建立的人群数据库和生物样本库也将为揭示调控致病基因的主要营养和其它环境因素，发展和建立对高危个体的预测模型提供了研究平台。本项目的完成对建立符合中国人特点的2型糖尿病的早期风险评估体系和个体化干预策略，推动我国在该领域的研究进入国际前沿，具有重要意义。
该工作获得了科技部863计划重点项目，科技部973计划、自然科学基金委以及中科院等科研基金的资助。（生物谷Bioon.com）
doi: 10.2337/db12-0454
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A Genome-Wide Association Study Identifies GRK5 and RASGRP1 as Type 2 Diabetes Loci in Chinese Hans
Huaixing Li, Wei Gan, Ling Lu, Xiao Dong, Xueyao Han, Cheng Hu, Zhen Yang, Liang Sun, Wei Bao, Pengtao Li, Meian He, Liangdan Sun, Yiqin Wang, Jingwen Zhu, Qianqian Ning, Yong Tang, Rong Zhang, Jie Wen5, Di Wang, Xilin Zhu, Kunquan Guo, Xianbo Zuo, Xiaohui Guo, Handong Yang, Xianghai Zhou, DIAGRAM Consortium, AGEN-T2D Consortium, Xuejun Zhang, Lu Qi, Ruth J.F. Loos, Frank B. Hu, Tangchun Wu, Ying Liu, Liegang Liu, Ze Yang, Renming Hu, Weiping Jia, Linong Ji, Yixue Li and Xu Lin
Substantial progress has been made in identification of type 2 diabetes (T2D) risk loci in the past few years, but our understanding of the genetic basis of T2D in ethnically diverse populations remains limited. We performed a genome-wide association study and a replication study in Chinese Hans comprising 8,569 T2D case subjects and 8,923 control subjects in total, from which 10 single nucleotide polymorphisms were selected for further follow-up in a de novo replication sample of 3,410 T2D case and 3,412 control subjects and an in silico replication sample of 6,952 T2D case and 11,865 control subjects. Besides confirming seven established T2D loci (CDKAL1, CDKN2A/B, KCNQ1, CDC123, GLIS3, HNF1B, and DUSP9) at genome-wide significance, we identified two novel T2D loci, including G-protein–coupled receptor kinase 5 (GRK5) (rs10886471: P = 7.1 × 10-9) and RASGRP1 (rs7403531: P = 3.9 × 10-9), of which the association signal at GRK5 seems to be specific to East Asians. In nondiabetic individuals, the T2D risk-increasing allele of RASGRP1-rs7403531 was also associated with higher HbA1c and lower homeostasis model assessment of β-cell function (P = 0.03 and 0.0209, respectively), whereas the T2D risk-increasing allele of GRK5-rs10886471 was also associated with higher fasting insulin (P = 0.0169) but not with fasting glucose. Our findings not only provide new insights into the pathophysiology of T2D, but may also shed light on the ethnic differences in T2D susceptibility.
