墨尔本的一个研究小组发现了可以抑制细胞生长的遗传缺陷,这个遗传缺陷还可以迫使细胞进入躲避死亡的生存状态.这个发现揭示了控制细胞快速分裂的重要机制,有可能导致癌症等疾病的新的治疗手段的产生.
该发现是由副教授琼Joan Heath,Yeliz Boglev博士及其路德维希癌症研究机构的同事共同完成的. Peter MacCallum 癌症研究中心的Dr Kate Hannan,Rick Pearson与Ross Hannon 副教授亦参与了该项研究.
Joan Heath副教授称,她们的研究小组在研究斑马鱼胚胎发育过程中抑制细胞快速生长的基因突变时发现了这一结果.
“斑马鱼胚胎为我们提供了一个良好的实验室研究模型,因为它们是透明的,使得我们可以通过显微镜观察和跟踪活体动物体内快速生长的器官发育过程.甚至,在斑马鱼内控制组织发育的基因与人类的是相同的,这些基因经常会被癌细胞利用.”
“我们发现,pwp2h基因的突变导致其编码的蛋白在核糖体内发生错误的组装,抑制细胞分裂.”Heath说.“有趣的是,在核糖体上蛋白组装失败的这些细胞并没有死亡.相反地,这些细胞开启了另一个叫做自噬的生存机制,通过消化自身内部的组件来获取营养.”
核糖体是细胞内蛋白质合成的分子机器,对细胞的生长及分裂具有重要的作用.目前,以抑制核糖体合成蛋白为主要目的的疗法成为研究热点,以期能抑制癌细胞的分裂.
“我们的研究对这类型的癌症治疗方法的开发具有深远的意义.” Heath说,“我们的研究结果表明,当核糖体的蛋白合成功能受到抑制时,细胞就会停止分裂,但是出乎我们意料的是,这些细胞启动了另一种生存机制.如果一个抗癌疗法会无意中促使癌细胞通过自噬来获得生存机会,这是不可取的.然而,我们在斑马鱼研究中的发现表明如果核糖体的蛋白合成功能受到抑制,与此同时,自噬也会受到抑制,细胞将会快速死亡.核糖体抑制剂与自噬抑制剂的同时使用有可能成为有效的抗癌疗法.”Heath说.
Heath的研究小组正在继续这方面的研究,检测在斑马鱼体内可以对细胞生长及分裂产生影响的其它遗传突变.“我们已经鉴定到一系列的可以加速细胞分裂的生理过程,下一步工作计划就是测试它们能否成为抗癌疗法的新靶标.”（生物谷Bioon.com）
DOI:10.1371/journal.pgen.1003279
PMC:
PMID:
Autophagy Induction Is a Tor- and Tp53-Independent Cell Survival Response in a Zebrafish Model of Disrupted Ribosome Biogenesis
Yeliz Boglev,Andrew P. Badrock,Andrew J. Trotter,Qian Du,Elsbeth J. Richardson,Adam C. Parslow,Sebastian J. Markmiller,Nathan E. Hall,Tanya A. de Jong-Curtain,Annie Y. Ng,Heather Verkade,Elke A. Ober,Holly A. Field,Joan K. Heath
Ribosome biogenesis underpins cell growth and division. Disruptions in ribosome biogenesis and translation initiation are deleterious to development and underlie a spectrum of diseases known collectively as ribosomopathies. Here, we describe a novel zebrafish mutant, titania (ttis450), which harbours a recessive lethal mutation in pwp2h, a gene encoding a protein component of the small subunit processome. The biochemical impacts of this lesion are decreased production of mature 18S rRNA molecules, activation of Tp53, and impaired ribosome biogenesis. In ttis450, the growth of the endodermal organs, eyes, brain, and craniofacial structures is severely arrested and autophagy is up-regulated, allowing intestinal epithelial cells to evade cell death. Inhibiting autophagy in ttis450 larvae markedly reduces their lifespan. Somewhat surprisingly, autophagy induction in ttis450 larvae is independent of the state of the Tor pathway and proceeds unabated in Tp53-mutant larvae. These data demonstrate that autophagy is a survival mechanism invoked in response to ribosomal stress. This response may be of relevance to therapeutic strategies aimed at killing cancer cells by targeting ribosome biogenesis. In certain contexts, these treatments may promote autophagy and contribute to cancer cells evading cell death.
