生物谷报道:几年前,研究人员曾用重新构造遗传序列以及用在活细胞中合成的方法,将一个4.5亿年前的激素受体复活。现在科学家用这个复活蛋白祖先的晶体结构来寻找引起糖皮质激素受体进化的变化,糖皮质激素受体是该蛋白的一个现代后代。研究人员首次确定了一种重要人类蛋白——肾上腺皮质激素受体(GR)的远古原子结构,并且揭示出它在4.5亿年历史中的进化细节。他们的研究为蛋白如何进化出新功能提供了独特的视角。研究结果发表在最新一期的《科学》杂志上。
在最新的研究中,Thornton和博士后Jamie Bridgham利用强大的计算和分子技术,重建了GR蛋白的远古祖先。随后,他们与北卡罗莱纳大学的生物化学家Eric Ortlund和Matthew Redinbo一道,利用美国Argonne国家实验室先进光子源的超高能X射线,绘制了远古蛋白当中2000个原子的精确位置图。在此基础上,研究人员追溯研究了过去4.5亿年里,该蛋白的原子架构是经过怎样改变,从而进化出现今的特殊功能——让细胞能够响应皮质醇。
通过分析原子结构,研究人员发现,在几亿年的时间里,远古GR蛋白共发生了7次较大的变异。同时,科学家认为,GR蛋白如果要对皮质醇产生响应,则在几次主要变异之前,都必须发生一些相对较小甚至可以忽略的“自由变异”。在这种关联的基础上,研究人员最终推测出了GR蛋白所有基因变异的顺序。
研究结果表明,GR蛋白所发生的最根本的变异是使蛋白的某一区域整体发生了重新装配,从而使一部分原子接近皮质醇。而这一区域发生的另一个重要变异创建了原子与皮质醇新的紧密相互作用。值得注意的是,在这两个过程之前,GR蛋白发生了许多“自由变异”,这从结构上支撑了GR蛋白的特定部分,使其能够承受最终的改变。
Thornton表示,这些自由变异完全是碰巧发生的事情,但如果不是它们首先发生,之后的较大变异就不会是一条通向GR蛋白新功能的进化之路。要是几亿年的过程重新来过,现在出现的很可能就是完全不同的基因序列和蛋白功能机制。
通过确定从祖先蛋白到现代糖皮质激素受体的一系列突变,Eric Ortlund和同事提出,几个“允许”突变稳定了祖先蛋白一些位置的结构,为可能出现一些带来不稳定的突变铺平了道路,使受体得以与糖皮质激素结合。他们还发现,一个位置上的突变能影响其它不同位置的构象,扩大了第二个位置的新突变可能有用的可能性。
新的研究让科学家从原子水平看清了进化塑造分子机器的精确机制,并推测出了这一历史进化事件的顺序过程。该研究成果解答了一个十分重要的问题,即适应性是通过较大的还是较小的变异发生的。研究结果说明,小的变异才能使较大的适应性发生并且得到改善。
原文出处:
Crystal Structure of an Ancient Protein: Evolution by Conformational Epistasis
Eric A. Ortlund, Jamie T. Bridgham, Matthew R. Redinbo, and Joseph W. Thornton
Published online August 16 2007; 10.1126/science.1142819 (Science Express Reports)
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作者简介:
Eric Nels Ortlund
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