生物给报道：辛辛那提儿童医院医学中心（Cincinnati Children’s Hospital Medical Center）领导的一个国际研究小组将在1月22日的PNAS上发表论文，称p53基因调控网络中的关键基因，也就是人类基因组的“卫士”，已在人类的进化过程中得到强化，从而避免因DNA损伤而引发癌症和各种类型的遗传疾病。这是通过在人类基因组中增加额外的保护机制，加强调控网络来防止DNA损伤。因为遗传工程构建的小鼠模式生物是研究人类疾病越来越强大的工具，而啮齿动物并不具备有与人类相同的、由进化发展出的p53调控网络，所以该研究也强调，在解释用啮齿动物模型研究得到的结果时，需要更周全的考虑。
辛辛那提儿童医院的生物信息学研究员Anil Jegga说，我们的结果之所以非常重要，是因为啮齿类动物常常被用作模式生物来研究人类疾病的遗传根源，例如研究DNA损伤剂对癌症的影响。尽管我们的研究显示有必要对人类和啮齿动物间p53调控途径的不同要加以留意，但我们仍然认为啮齿动物模型是非常重要的，它能帮助我们了解疾病发生的过程。
在这项研究中，Jegga和他的同事们用比较功能基因组学的方法系统地检查特定基因启动子的短DNA序列，这些启动子元件像天线一样起作用，能接受来自p53指令，对激活的p53作出反应，进而增强目的基因的表达并在细胞核内发挥作用。通过将这些应激元件与p53网络中基因周围将近50个不同结合位点比较，并特别地研究14种（从斑马鱼到人类）修复DNA损伤的基因，研究人员发现，在进化过程中它们功能发生的重要变化。这14个种代表着约5亿年的进化分离，研究人员可以根据它来确定，p53应激元件的功能在新物种出现时如何保留下来或发生改变的。Jegga博士说，研究人员意外地发现，对DNA代谢和修复相关的一些基因，人类具有非常独特的功能性反应。研究人员说，一些基因的功能也为黑猩猩和恒河猴所共有，但DNA的代谢与修复功能与啮齿动物则完全不同。
对于人类来说，当检测到DNA损伤时，p53基因调控网络就获得额外的功能，允许它减缓细胞的生长，起始DNA的修复，甚至在必要的时候启动细胞凋亡。细胞凋亡，即p53基因网络中程序化细胞死亡的能力，被认为在脊椎动物的进化过程中是保守的，并且有可能是在脊椎动物和无脊椎动物分化时开始出现的。DNA的代谢和修复能力受p53的调控，这种应激特征可能在进化历史上出现得很晚，所以只出现在灵长类动物中。
辛辛那提儿童医院计算机医学的副主任、论文的合作者Bruce Aronow说，事实上，人类中 DNA的代谢和修复基因都经历了这样的演变，可能反映出需要对DNA复制过程中的损伤进行综合分子调控，以确保在复杂的分化、生长和老化的过程中基因组的完整性。
Aronow表示，我们已知道，由于进化适应，不同物种会出现不同的策略来保护染色体结构和DNA序列不被损伤。比方说，与啮齿动物相比，人类端粒更短。端粒是染色体末端，含有许多高度重复的DNA，能够防止DNA损伤。更短的端粒使得人们对染色体的损伤更敏感，但也增加了发展成为恶性肿瘤的风险。基因复制时，并不复制最末端的基因，因此端粒就像鞋带末端的铁帽子一样保护着DNA的结构，防止其解开和丢失遗传信息。
在阳光下可以发现p53的功能差异。曝露于阳光中的紫外线会激活人类修复基因（Ddb2）对DNA损伤的反应，然而在啮齿动物中同样的基因不起作用。已有研究报告说，啮齿动物并不经常要避免阳光损伤遗传物质，因为它们喜欢在夜间活动，而且还有皮毛保护。
Aronow说，尽管这些进化的意义还不是非常清楚，但我们的工作已经说明，p53基因网络调控的基因，一直都有细化和演化。我们继续进行激动人心的研究工作，进一步在遗传工程构建的小鼠中测试p53和端粒酶的改变带来的综合影响——端粒酶控制着端粒区DNA重复序列的长度和稳定性。模式小鼠将成为研究人类癌症更强大的工具，而p53基因调控网络的更多信息有助于我们进行预临床研究，进而帮助预防癌症。
在进行分析p53靶基因时，该国际研究小组在14个脊椎动物和无脊椎动物物种，利用对比DNA序列分析、高级工程酵母的功能测试和小鼠细胞培养实验，研究了47个p53的应激元件。来自美国国立癌症研究所（National Institute for Cancer）、意大利热那亚和国家环境卫生科学研究所（National Institute of Environmental Health Sciences ）的研究人员合作完成了这项研究。
生物谷推荐原始出处：
Published online before print January 10, 2008
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0704694105
EVOLUTION
Functional evolution of the p53 regulatory network through its target response elements
Anil G. Jegga*,, Alberto Inga, Daniel Menendez, Bruce J. Aronow*,, and Michael A. Resnick,¶
*Division of Biomedical Informatics, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH 45229-3039; Department of Pediatrics, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH 45267; Molecular Mutagenesis Unit, National Institute for Cancer Research, 16132 Genoa, Italy; and Laboratory Molecular Genetics, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Research Triangle Park, NC 27709
Edited by Eviatar Nevo, University of Haifa, Haifa, Israel, and approved December 5, 2007 (received for review May 18, 2007)
Abstract
Transcriptional network evolution is central to the development of complex biological systems. Networks can evolve through variation of master regulators and/or by changes in regulation of genes within networks. To gain insight into meaningful evolutionary differences in large networks, it is essential to address the functional consequences of sequence differences in response elements (REs) targeted by transcription factors. Using a combination of custom bioinformatics and multispecies alignment of promoter regions, we investigated the functional evolution of REs in terms of responsiveness to the sequence-specific transcription factor p53, a tumor suppressor and master regulator of stress responses. We identified REs orthologous to known p53 targets in human and rodent cells or alternatively REs related to the established p53 consensus. The orthologous REs were assigned p53 transactivation capabilities based on rules determined from model systems, and a functional heat map was developed to visually summarize conservation of sequence and relative level of responsiveness to p53 for 47 REs in 14 species. Individual REs exhibited marked differences in transactivation potentials and widespread evolutionary turnover. Functional differences were often not predicted from consensus sequence evaluations. Of the established human p53 REs analyzed, 91% had sequence conservation in at least one nonprimate species compared with 67.5% for functional conservation. Surprisingly, there was almost no conservation of functional REs for genes involved in DNA metabolism or repair between humans and rodents, suggesting important differences in p53 stress responses and cancer development.
