近日，《国家科学院院刊》（PNAS）发表了上海交通大学医学院庄寒异课题组和美国杜克大学等处的研究人员的成果，他们在嗅觉受体中筛选到了金属离子特异性识别受体，从而首次确立了金属离子在气味感知过程中有关键性的作用。
嗅觉在哺乳动物的个体间相互识别和信息交流以及获取社会环境信息等方面有重要作用。然而，作为嗅觉感知第一步的嗅觉受体识别相应气味分子的具体机理至今尚很不清楚。
通讯作者是上海交通大学庄寒异博士，以及杜克大学的神经生物学家Hiroaki Matsunami博士，参与研究的还包括纽约州立大学奥伯尼分校的有机化学家Eric Block博士以及宾夕法尼亚大学Minghong Ma博士等课题组。庄寒异博士自回国以来就受到关注，因为她是上海最年轻的“东方学者”(上海高校特聘教授)、交大医学院最年轻的博导，而且她曾在国际上首次报道了人类特异性嗅觉缺失的分子机制。
在这篇文章文章中，研究人员首先通过体外实验，从219种小鼠嗅觉受体中筛选出MOR244-3为MTMT（甲硫基甲硫醇）的特异性识别受体，并且从超过130种不同类型的气味分子中鉴定出MOR244-3特异性识别的一些含硫化合物，包括硫醇、硫化物及硫代羧基等。
研究人员还发现，在添加铜离子或铜离子螯合剂（tetraethylenepentamine，TEPA）的体外异源细胞实验体系和体内电生理实验中，这个受体被硫醇类等气味分子的激活程度都分别有剂量效应性的增强或减弱，而常出现在金属蛋白中的其它金属离子，如锌、铁、镍、钴等都没有这样的作用。而且，发挥增强效应的铜离子浓度很小且与嗅觉组织中所检测的铜离子浓度差不多。在小鼠嗅觉辨别能力的行为学测试中，往鼻子中注入TEPA的小鼠特异性地尚失了对MTMT的辨别能力，而随着TEPA的被代谢清除，几天后这些小鼠又都恢复了对MTMT的辨别能力。
除此之外，研究人员还结合定点突变和同源建模等方法，提出位于受体MOR244-3第三跨膜区的His 105作为铜离子结合的残基，调节受体与MTMT-铜离子复合体相互识别的作用机制模型。这些研究成果是交叉科学研究的一个成功范例，由化学家和生物学家一起第一次确立了金属离子在气味感知过程中有关键性的作用，促使人们重新思考配体-受体相互作用的整个过程，并且对探索类似的G蛋白偶联受体的靶向药物也有一定的理论和应用价值。
嗅觉受体类似于人体的“气味接收器”，人之所以能闻到气味，是因为有气味的物质“激活”了位于鼻子里嗅上皮中的嗅觉受体，嗅觉受体产生电信号，并把它传到大脑。人体约有400个基因“编译”不同的嗅觉受体，这占到人体总基因数的很大一部分。由于绝大多数气味是由多种气体分子组成，每种气体分子能“激活”相应的多个嗅觉受体，所以尽管嗅觉受体只有400多种，但是产生大量的组合后，人类就能辨识、记忆上万种不同的气味。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1073/pnas.1111297109
PMC:
PMID:
Crucial role of copper in detection of metal-coordinating odorants
Duan, Xufang; Block, Eric; Li, Zhen; Connelly, Timothy; Zhang, Jian; Huang, Zhimin; Su, Xubo; Pan, Yi; Wu, Lifang; Chi, Qiuyi; Thomas, Siji; Zhang, Shaozhong; Ma, Minghong; Matsunami, Hiroaki; Chen, Guo-Qiang; Zhuang, Hanyi
Odorant receptors (ORs) in olfactory sensory neurons (OSNs) mediate detection of volatile odorants. Divalent sulfur compounds, such as thiols and thioethers, are extremely potent odorants. We identify a mouse OR, MOR244-3, robustly responding to (methylthio)methanethiol (MeSCH2SH; MTMT) in heterologous cells. Found specifically in male mouse urine, strong-smelling MTMT [human threshold 100 parts per billion (ppb)] is a semiochemical that attracts female mice. Nonadjacent thiol and thioether groups in MTMT suggest involvement of a chelated metal complex in MOR244-3 activation. Metal ion involvement in thiol–OR interactions was previously proposed, but whether these ions change thiol-mediated OR activation remained unknown. We show that copper ion among all metal ions tested is required for robust activation of MOR244-3 toward ppb levels of MTMT, structurally related sulfur compounds, and other metal-coordinating odorants (e.g., strong-smelling trans-cyclooctene) among >125 compounds tested. Copper chelator (tetraethylenepentamine, TEPA) addition abolishes the response of MOR244-3 to MTMT. Histidine 105, located in the third transmembrane domain near the extracellular side, is proposed to serve as a copper-coordinating residue mediating interaction with the MTMT–copper complex. Electrophysiological recordings of the OSNs in the septal organ, abundantly expressing MOR244-3, revealed neurons responding to MTMT. Addition of copper ion and chelator TEPA respectively enhanced and reduced the response of some MTMT-responding neurons, demonstrating the physiological relevance of copper ion in olfaction. In a behavioral context, an olfactory discrimination assay showed that mice injected with TEPA failed to discriminate MTMT. This report establishes the role of metal ions in mammalian odor detection by ORs.
