生物谷报道: 细胞老化是自然的生命现象，不过老化速度过快，将会诱发痴呆等疾病。而且老化的细胞使伤口愈合的速度变慢，还形成皱纹。在今天《自然》杂志的姊妹报《自然化学生物学》网络版上, 韩国科学技术院(KAIST)生命科学系教授金泰国表示，首次开发“回春物质”，将老化细胞转为年轻。这次开发的物质可望治疗因细胞老化引起的老人痴呆症等病症。他已确认将“CGK733”化合物注入到被老化而停止成长的人体表皮细胞时，重新开始细胞分裂使其转为年轻细胞。
在回答“年轻化的细胞会不会因停不住成长而突变为癌细胞？”的问题回答时，金泰国说，“在染色体等检查中完全未发现癌细胞特征，如果停止输入将会回到原来的老化细胞状态，因此诱发癌症的可能性很小”。
金泰国教授又说：进入老化细胞的CGK733与决定细胞成长及生死的ATM蛋白质相结合，抑制老化程序。他说，刻正计划研发能够抑制像痴呆症一样细胞老化异常快的新药。他并进一步说，此药可以用于促进细胞生长加快伤口愈合速度的烧伤治疗剂或平复皱纹的功能性化妆品。
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CELL AGING AND CARCIOGENESIS
关键词细胞性老化肿瘤基因表达一般认为，老化是由于基因表达的程序性或渐进性改变所致［1］。这种改变使具有异常表型的终末性不分裂细胞积聚而损伤机体。老化的基因表达学说认为，细胞由于缺乏分裂的推动力而最终失去分裂能力，并发生表型上的改变。这种内在性失去细胞增殖的能力称为细胞性老化(cellular senescence)或称复制性老化［2］。本文重点讨论分裂细胞的老化过程中，由细胞分裂或更确切地说由DNA复制所引起的内源性变化及其与肿瘤发生上的关系。
1细胞性老化的表型特征
Hayflick(1965)在培养的人成纤维细胞中观察到细胞的老化现象。之后，在多种动物各类细胞中也发现了具有有限的复制性寿命［3］。老化细胞是仍具有活性和代谢活力的细胞。它们对环境中的信号能起反应，如仍保留对丝裂原诱导的能力。所以，细胞性老化不是程序性细胞死亡或凋亡(apoptosis)。事实上，老化细胞比老化前细胞更能抵抗调亡。老化细胞与老化前细胞有两点区别：一是前者不能被生理性丝裂原诱导增殖；二是老化细胞呈现分化功能上的某些改变［2］。老化细胞永久性终止生长而含有G1期DNA。一旦生长终止，生理丝裂原即不能诱导其细胞进入细胞周期的S期［3］。这种对丝裂原不起反应并由于生长因子转导的完全障碍。在人成纤维细胞培养中，生长因子信号机制完好［3、4］。它的很多基因，至少包括三种癌基因(c-jun,c-myc,c-Ha-ras)仍保持其能被丝裂原诱导的活性［5］。一些能被丝裂原诱导的基因在老化细胞中被抑制，其中包括多种编码DNA复制酶基因。这些酶在正常的S期开始前诱导产生。老化细胞中至少有三种关键性转录调控因子不表达，即c-fos原癌基因、螺-环-螺转录因子抑制物Id1、和Id2、以及E2F转录因子。老化细胞中缺乏E2F活性，引起P21或P16的过度表达，从而抑制了周期素依赖性激酶(cdks)，而cdks是使pkb磷酸化所必需
的酶。在缺乏磷酸化的情况下，pkb抑制了3E2F的活性，从而阻止了DNA合成所需的几种基因的表达［6～9］。因此，老化细胞终止生长的主要直接原因是上述几种阳性控制物被抑制所致。细胞老化也引起分化上的某些改变。从永久终止生长和功能改变指标来说，老化细胞和终末分化细胞相似。但与终末分化不同的是细胞复制性老化是完成其有限分裂数目的结果。大多数细胞的老化中多发生几项一般性的表型改变，包括细胞增大，溶酶体生长增加和蛋白质合成与降解速度降低。另外，控制细胞类型的特异性基因的表达也发生改变。例如，老化的人成纤维细胞和内皮细胞有白介素-Ia过度表达［10］。老化的人乳腺上皮细胞有维甲酸受体的同源受体的过度表达［11］；此外，老化的人乳腺上皮细胞和角化细胞均表达结构性蛋白角质素(cornfin)［12］。与老化相关的分化基因改变的分子基础尚末明了。与老化相关的分化基因改变能加重细胞功能改变。如老化的肾上腺皮质上皮细胞在生理性诱导物反应时失去表达17α-羟化酶的能力。故老化改变了该细胞产生类固醇的谱系。同样，老化前的皮肤成纤维细胞低表达胶原酶、间质溶解素和金属蛋白酶；金属蛋白酶能降解细胞外基质蛋白，而组织金属蛋白酶抑制物(TIM)呈相对高水平。到老化时，胶原酶和间质溶解素的表达增高，而TIM的表达降低［13］。所以，复制性细胞老化限定了皮肤成纤维细胞表型的开关，使其由基质生成表型转为基质降解表型。
2细胞性老化与肿瘤抑制作用
抑制细胞增殖作用也具有肿瘤抑制潜能。一些实验已证明老化细胞能抑制肿瘤生成。
2.1 具有有限的复制寿命的细胞在数量上较不死性细胞不易生成肿瘤。细胞的不死性并不是肿瘤生成的必要条件，但在肿瘤发展过程中，对具有高生殖潜能的细胞则起有力的筛选作用。当然，不死性允许细胞大量分裂，这是细胞获得突变所必需的过程，而突变也是恶性肿瘤的标志。
2.2 某些癌基因至少在一部分不死性或延长复制寿命的细胞中活动［3、4］。这些基因包括突变或调控异常的细胞基因，如P53或c-myc以及整和入人癌细胞的某些病毒癌基因(EB病毒、HPV病毒等)。所以，突变导致肿瘤的发生或致癌病毒作用的机制是使细胞逃离复制性老化。
2.3 确立并维持细胞老化表型的重要基因是人们熟知的两种肿瘤抑制基因-P53基因或Rb基因。使P53或Rb失活能延长人细胞的寿命。事实上，使P53和/或Rb失活的病毒癌基因延长细胞复制的基本方法［3、14］。当细胞的端粒缩短到关键长度时，P53和Rb对细胞永久性终止生长是必要的。具有缩短端粒的细胞在P53和Rb基因失活的情况下仍可继续分裂，以致最终变成基因组不稳定的细胞。这些细胞可以死亡，亦可畸变成不死细胞，而获得端粒酶活性［15］。
最后，除P53和Rb以外，一些新的抑制蛋白对老化细胞的终止生长也起重要作用。例如，bHLH转录因子和端粒酶抑制物［15、16］。总之，上述研究结果均有力地表明，细胞性老化是肿瘤抑制基因所调控，而且这些基因至少部分是诱导老化而抑制肿瘤生成。终止老化细胞生长是机理，而不是改变其分化，可能是细胞复制性老化及其相关的抑制肿瘤的重要特征。3细胞性老性和细胞的癌变研究表明，细胞性老化具有抑制肿瘤的性质，另一方面老化细胞积聚导致老龄化。进化论认为，在生殖性适应过程中被优选的有益于健康的某些遗传品质，可能具有非优选的和有害的生殖后影响。所以，细胞性老化在生命的前半期可起不易发生肿瘤的作用；而在生命后期则可由于老化细胞的积聚，导致与年龄相关的病理变化。因此，当老化细胞随年龄而聚积时，其分化的改变和拮抗调亡的能力可能成为非优选的表型，而有损于组织的功能和完整性。
从肿瘤发生率随年龄而升高看，细胞性老化似乎亦随年龄而日益衰退。这说明没有那种优选的力量能在整个生殖性适合过程中都能有抑制肿瘤的作用。至少在哺乳动物，老化速度与癌发生率增长的速度之间有密切的关系。推测老化与致癌可能发生于某一共同的具有两方面作用的机制［17］。癌瘤发生的最大危险因子是年龄。事实上，大多数肿瘤发生率随年龄呈指数性增长，这可能与肿瘤的发生一般需要经过多次突变(估计4～12次)有关［18］。当然，突变无疑是癌瘤发生所必需的。致癌作用也无疑包括多次的突变，以活化原癌基因和灭活抑癌基因。但如果肿瘤随年龄的增长仅仅是因为相继的独立的突变积累，就不能充分说明这种如此鲜明的呈指数性增多。因此，在促进肿瘤发生上必然在基因/或细胞的作用之间存在某种协同作用。
首先，能提高对再次突变敏感的突变无疑可导致肿瘤发生率呈指数性增长。这种基因改变可能导致高突变表型。错配修复基因改变和P53基因突变是能导致高突变表型的例子。另外，降低微环境控制细胞行为的能力也可能使肿瘤发生率呈指数增长。大量证据表明，即使在具有潜在性破坏性突变下，微环境仍能明显控制细胞的发生与分化［19］。因此，细胞具有癌基因的突变时也可以不呈现肿瘤的表型，直至其解除了微环境的压抑作用。
不妨设想，具有分裂能力组织中的老化表型和老化细胞可随年龄而积聚。培养的老化细胞(如成纤维细胞)能表达具有远期效应的ECM降解酶和细胞因子，故有可能破坏微环境。例如皮肤，当真皮基质明显地呈年龄相关性减少和降解时，胶原即成为其主要成分。具有老化细胞标志的成纤维细胞在老年皮肤中很多，而在年轻的皮肤中很少。此外，培养的老化成纤维细胞分泌高水平的胶原酶和基质溶酶，能破坏皮肤基质。因此，推测老化细胞在体内能破坏结构，从而损伤基底膜和其下方的基质。这种破坏，如发生在原来被微环境控制的具有潜在癌基因突变的细胞附近，就可启动或至少有利于肿瘤的生成。老化细胞分泌的可溶性因子同样可刺激癌前细胞生长［20］。Lupu和Campsi观察到，老化成纤维细胞分泌高水平的hereguin，能刺激具有erbB2基因扩增的上皮肿瘤的生长；同样，老化细胞过量产生的IL-1，亦可直接或间接刺激局部细胞增生。因此，分裂性组织中随年龄而积聚的老化细胞可产生一种"致癌前"微循环。这种微循环能与基因突变起协同作用。所以，细胞性老化尽管能抑制肿瘤生成，实际上在生命的后期起了致癌作用。老化细胞的存在可能仅有利于肿瘤发生的早期，以及局部丧失生长控制和局部侵袭。而肿瘤进展则是一种多因素的复杂过程，可能不是老龄组织的环境所致。
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