来自美Sirtris Pharmaceuticals公司（NASDAQ: SIRT），加州大学圣地亚哥分校医学系，哈佛医学院Paul F. Glenn衰老生物机制研究实验室（Paul F. Glenn Laboratories for the Biological Mechanisms of Aging）的研究人员发现了一种新的候选药物能提供治疗防衰老疾病的新方法，这对于治疗II型糖尿病等疾病来说意义重大。这一研究成果公布在《Nature》杂志上。
在2006年11月，Sirtris公司创办人：哈佛医学院的David Sinclair博士与公司的研究人员在《Cell》和《Nature》杂志上相继发表文章，公布了他们有关在红酒中发现，白黎芦醇Resveratrol——一种SIRT1活化因子能降低高脂肪饮食的影响，并且增加stamina两个折叠，以及极大的延长了小鼠的寿命的研究成果。然而经过计算，要获得白黎芦醇等量相同的效果，需要饮用1000瓶红酒，这对于一般人而言难以做到。
今年9月同样是在《Cell》杂志上，Sirtris的科学家们的一项新研究成果为科学家研制一种具有这些食物作用的药物提供了新方法，一旦成功，它可以代替节制饮食。这种药物的关键成分是一种叫“sirtuins”的抗衰老酶，这种酶可以控制SIRT1和 SIRT2等多种基因。
在最新出炉的《Nature》（11月29日），同样是Sirtris的研究人员发表了发现一系列小分子SIRT1激活因子的新成果。他们利用一项新的筛选工作识别出了这些小分子SIRT1激活因子，它们在结构上与白藜芦醇（在红酒中发现的众所周知的SIRT1激发因子）没有关系，但效能却是白藜芦醇的1000倍。这些新合成的化合物能在糖尿病和肥胖症的动物模型中改善代谢功能，说明它们也许在二型糖尿病和胰岛素抗性疾病中有潜在疗效。
Sirtris的Christoph Westphal博士表示，“这一新药候选物是一个意义重大的里程碑，因为这是首次设计作用于控制衰老过程的基因的分子。因此我们认为这在治疗类似II型糖尿病之类的衰老疾病方面具有巨大的潜力”，“这一潜在的突破意味着我们能用低量的白藜芦醇获得健康意料效果。”
这篇《Nature》的文章中提到，在饮食导致的肥胖和遗传性肥胖小鼠实验中，Sirtris此次发现了这种新的化学实体（novel chemical entities，NCEs）能提高胰岛素的敏感性，降低血浆中葡萄糖的水平，并且增加线粒体（细胞的能量器官）的功能。在另外一个已经建立好了的II型糖尿病和胰岛素抗性的临床模型（Zucker fa/fa rats）实验中，研究人员也发现这些SIRT1激活因子能增加脂肪组织，骨骼肌肉和肝脏中整体葡萄糖体内平衡（homeostasis）和胰岛素敏感性，这些糖尿病的鼠科模型的实验效果被认为也能人类疾病治疗中重复。
1型糖尿病均有明显的临床症状如多饮、多尿、多食等，即“三多”，而II型糖尿病常无典型的“三多”症状。为数不少的II型糖尿病人由于临床症状不明显，常常难以确定何时起病，有的只是在检查血糖后才知道自己患了糖尿病。1型糖尿病只有注射胰岛素才可控制高血糖，稳定病情，口服降糖药一般无效。II型糖尿病通过合理的饮食控制和适当的口服降糖药治疗，便可获得一定的效果。
原始出处：
Nature 450, 712-716 (29 November 2007) | doi:10.1038/nature06261; Received 3 August 2007; Accepted 17 September 2007
Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes
Jill C. Milne1,4, Philip D. Lambert1,4, Simon Schenk2,4, David P. Carney1, Jesse J. Smith1, David J. Gagne1, Lei Jin1, Olivier Boss1, Robert B. Perni1, Chi B. Vu1, Jean E. Bemis1, Roger Xie1, Jeremy S. Disch1, Pui Yee Ng1, Joseph J. Nunes1, Amy V. Lynch1, Hongying Yang1, Heidi Galonek1, Kristine Israelian1, Wendy Choy1, Andre Iffland1, Siva Lavu1, Oliver Medvedik1, David A. Sinclair3, Jerrold M. Olefsky2, Michael R. Jirousek1, Peter J. Elliott1 & Christoph H. Westphal1
Sirtris Pharmaceuticals Inc., 790 Memorial Drive, Cambridge, Massachusetts 02139, USA
Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine, University of California San Diego, 9500 Gilman Drive, La Jolla, California 92093, USA
Department of Pathology, Paul F. Glenn Laboratories for the Biological Mechanisms of Aging, Harvard Medical School, 77 Avenue Louis Pasteur, Boston, Massachusetts 02115, USA
These authors contributed equally to this work.
Correspondence to: Christoph H. Westphal1 Correspondence and requests for materials should be addressed to C.H.W. (Email: cwestphal@sirtrispharma.com).
Calorie restriction extends lifespan and produces a metabolic profile desirable for treating diseases of ageing such as type 2 diabetes1, 2. SIRT1, an NAD+-dependent deacetylase, is a principal modulator of pathways downstream of calorie restriction that produce beneficial effects on glucose homeostasis and insulin sensitivity3, 4, 5, 6, 7, 8, 9. Resveratrol, a polyphenolic SIRT1 activator, mimics the anti-ageing effects of calorie restriction in lower organisms and in mice fed a high-fat diet ameliorates insulin resistance, increases mitochondrial content, and prolongs survival10, 11, 12, 13, 14. Here we describe the identification and characterization of small molecule activators of SIRT1 that are structurally unrelated to, and 1,000-fold more potent than, resveratrol. These compounds bind to the SIRT1 enzyme–peptide substrate complex at an allosteric site amino-terminal to the catalytic domain and lower the Michaelis constant for acetylated substrates. In diet-induced obese and genetically obese mice, these compounds improve insulin sensitivity, lower plasma glucose, and increase mitochondrial capacity. In Zucker fa/fa rats, hyperinsulinaemic-euglycaemic clamp studies demonstrate that SIRT1 activators improve whole-body glucose homeostasis and insulin sensitivity in adipose tissue, skeletal muscle and liver. Thus, SIRT1 activation is a promising new therapeutic approach for treating diseases of ageing such as type 2 diabetes.
