生物谷报道:来自加拿大麦吉尔大学(McGill University,生物谷注)人类遗传学系,魁北克基因组创新研究中心(McGill University and Génome Québec Innovation Centre,www.ebiotrade.com)的研究人员证明DNA水平上个体之间的微小差异能导致基因表达蛋白的巨大不同,这导致了个体之间的自然特征的许多变化。这一研究成果公布在Nature Genetics在线版上。
领导这一研究的是麦吉尔大学魁北克基因组创新研究中心的Jacek Majewski博士,第一作者是其研究助理Tony Kwan,这一研究得到了Genome Canada/Genome Quebec的资金资助,首先由魁北克基因组创新研究中心的主任Tom Hudson提出。
去年年底公布的《Science》十大科学突破之首即为人类基因组差异的研究,在2007年4月来自多个国家的科学家同时在《科学》和《自然·遗传学》杂志上发表了4篇关于Ⅱ型糖尿病的论文,报告了他们对于这种日益常见的疾病的研究成果。他们发现和证实了数个可能增加糖尿病发病风险的基因因素。令人感到振奋的不仅仅是这些发现本身:科学家在过去一年多的时间里以前所未有的速度发现了与许多常见疾病有关的基因和基因突变。这也是《Science》杂志选择关于人类基因组差异的研究作为今年科研突破进展的原因之一。
在人类由30亿个碱基对、大约数万个基因组成的基因组中,哪些基因或者基因的突变可能导致疾病?这种寻找致病基因的工作通常如同大海捞针。人类基因组计划(HGP)和人类基因组单体型图计划(HapMap)这两个超级研究项目的设立兴起了一场致病基因淘金热,其中科学家使用了一种称为“全基因组关联研究”的方法,寻找可能的致病因素。
这种新的方法把注意力集中在人类基因组的一种微小突变上。这种突变是指DNA上的某个“字母”被另外一个字母取代(例如AAG变成了ATG),它被称作“单核苷酸多态性”(SNP)。科学家估计,在人类基因组中可能存在约1500万个单字母突变,或者说,在人类这个遗传结构相当统一的群体内,还有1500万个可能的SNP。借助于基因芯片等新技术,科学家可以同时分析一个人的基因组中的数十万个SNP。把许多健康人和疾病患者(这些人不一定必须属于同一个家族)的SNP结果放在一起,SNP的分布状况就可以显示出致病基因的一些蛛丝马迹。
同样在这项新的研究中,利用了许多来自人类基因组单体型图计划(HapMap)中的数据。Majewski博士表示,“有许多SNPs”,“如果你将这些SNPs汇总起来,就能发现两个个体之间在这些位点上有百万个以上的不同之处,因此你我之间也存在着百万或百万以上的细小差异,着也就是为什么这么难解释尽管只存在少数蛋白编码差异,但是我们看事物,发育以及行为上存在如此至多的表型差异。”
Majewski和他的同事证明了mRNA通过一个称为剪接的自然过程,受到这些SNPs的遗传调控。在某些个体上的SNPs会导致剪接的不同,从而产生巨大的蛋白差异,这些不成比例的影响也许就导致了一些遗传疾病的发生,比如囊性纤维性变病(cystic fibrosis),比如I型糖尿病。
生物谷推荐原始出处:
Nature Genetics
Published online: 13 January 2008 | doi:10.1038/ng.2007.57
Genome-wide analysis of transcript isoform variation in humans
Tony Kwan1,2, David Benovoy1,2, Christel Dias1, Scott Gurd2, Cathy Provencher2, Patrick Beaulieu3, Thomas J Hudson1,2,4, Rob Sladek1,2 & Jacek Majewski1,2
We have performed a genome-wide analysis of common genetic variation controlling differential expression of transcript isoforms in the CEU HapMap population using a comprehensive exon tiling microarray covering 17,897 genes. We detected 324 genes with significant associations between flanking SNPs and transcript levels. Of these, 39% reflected changes in whole gene expression and 55% reflected transcript isoform changes such as splicing variants (exon skipping, alternative splice site use, intron retention), differential 5' UTR (initiation of transcription) use, and differential 3' UTR (alternative polyadenylation) use. These results demonstrate that the regulatory effects of genetic variation in a normal human population are far more complex than previously observed. This extra layer of molecular diversity may account for natural phenotypic variation and disease susceptibility.
Department of Human Genetics, McGill University, 740 Dr. Penfield, Room 7210, Montréal, Québec H3A 1A4, Canada.
McGill University and Génome Québec Innovation Centre, 740 Dr. Penfield, Room 7210, Montréal, Québec H3A 1A4, Canada.
Division of Hematology-Oncology, Research Centre, Sainte-Justine Hospital, Montréal, Québec H3T 1C5, Canada.
Ontario Institute for Cancer Research, MaRS Centre, South Tower, 101 College Street, Suite 800, Toronto, Ontario M5G 1L7, Canada.
Correspondence to: Jacek Majewski1,2 e-mail: jacek.majewski@mcgill.ca