近日由加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员领导的一个国际科学家小组利用一种称为“差别异位显性图”（ differential epistasis maps）的新技术第一次记录了在对DNA损伤剂产生应激时细胞遗传网络自身连通的机制。研究论文发表在12月3日的《科学》（Science）杂志上。新研究发现代表着一个重大的技术飞跃，标志科研人员从对生物基因的简单编译进入到研究基因共同作用机制的新时代。
“细胞的行为是动态的，然而目前仅在正常的良性试验条件下对支配这些行为的遗传网络开展了研究，”加州大学圣地亚哥分校医学院医学遗传学系主任、医学及生物工程学教授Trey Ideker博士说：“这项研究工作预示着下一个里程碑。它表明我们可以通过揭示应对刺激时细胞内遗传网络的重编程机制，找到它们之间功能关系，这是用当前其他的检测方法无法取代实现的。”Ideker还是加州大学圣地亚哥分校国家网络生物学资源中心（National Resource for Network Biology）的首席调查员
打个比喻这就像相片与视频之间存在的信息值差异。在照片中细节和数据被局限在一个单一的捕获瞬间，而无法确定之前或之后发生的事情。 反之，在视频中整个事件的顺序包括动态过程、反应、相互作用的关系都能被记录下来，进行鉴别和研究。
“这是第一次开展此类的研究，”共同作者、加州大学旧金山分校的细胞和分子药理学副教授Nevan Krogan说。
异位显性指的是基因间的相互作用以及相互抑制、扩大或改变功能的机制。为了构建差别异位显性图，研究人员在一个酵母细胞中对支配信号途径的大约400个基因进行了研究。进而他们建立了8万个双突变的细胞系，每个细胞系均携带了不同的一对基因突变。当双突变细胞比预期生长减慢或加快时，研究人员就认定这些突变基因发生了相互作用。
为了构建差别图研究人员将细胞暴露在DNA损伤化合物中并研究了前后的相互作用，进而研究人员将这两种网络除去以揭示存在的差异。研究人员发现在处理组发现的相互作用大部分在对照组中并不存在。话句话说，通过DNA损伤遗传网络已被完全重编程。
“随着研究人员不断地在测绘这些网络中取得进展，他们发现了一些既有启发性但又令人沮丧的动态特点，”Ideker说：“科学家们本来希望细胞网络不会随不同条件或细胞发生改变，然而研究结果表明他们面临着很大的挑战和复杂的状况。”
“我们期待将这种方法应用到哺乳动物系统，并最终应用到人类细胞。然而我们现在正面临着一个极大的挑战：选择性地控制细胞的遗传组成、基因冗余、转录因子和其他的分子将使我们获得更先进的系统，然而也使得我们的研究变得更为复杂，”该研究的资助机构国立环境卫生科学研究所（National Institute of Environmental Health Sciences）的项目官员 David Balshaw说。
Ideker表示：“我们还有大量的工作要做。人类基因组计划（HGP）已经鉴定了3万个基因，以及存在于不同个体间的序列变异。然而目前尚无人能解析这些不同基因间相互作用形成的支配细胞及各种反应的分子机制。我们现在获得了它的组成表，我们还需要了解联系这些组成的网络以及在疾病中的机制。（生物谷Bioon.com）
生物谷推荐原文出处：
Science DOI: 10.1126/science.1195618
Rewiring of Genetic Networks in Response to DNA Damage
Sourav Bandyopadhyay1, Monika Mehta2, Dwight Kuo3, Min-Kyung Sung4, Ryan Chuang3, Eric J. Jaehnig5, Bernd Bodenmiller6, Katherine Licon1, Wilbert Copeland3, Michael Shales7, Dorothea Fiedler7,8, Janusz Dutkowski1, Aude Guénolé9, Haico van Attikum9, Kevan M. Shokat7,8, Richard D. Kolodner5,1,10, Won-Ki Huh4, Ruedi Aebersold6, Michael-Christopher Keogh2,*, Nevan J. Krogan7,* and Trey Ideker1,3,10,*
Abstract
Although cellular behaviors are dynamic, the networks that govern these behaviors have been mapped primarily as static snapshots. Using an approach called differential epistasis mapping, we have discovered widespread changes in genetic interaction among yeast kinases, phosphatases, and transcription factors as the cell responds to DNA damage. Differential interactions uncover many gene functions that go undetected in static conditions. They are very effective at identifying DNA repair pathways, highlighting new damage-dependent roles for the Slt2 kinase, Pph3 phosphatase, and histone variant Htz1. The data also reveal that protein complexes are generally stable in response to perturbation, but the functional relations between these complexes are substantially reorganized. Differential networks chart a new type of genetic landscape that is invaluable for mapping cellular responses to stimuli.
