近日来自三个研究课题组的科学家们组成的科研小组发现了一个与先天性心脏病相关的基因，新研究发现为治疗那些由于出生缺陷而受累的患者提供了新的途径。该研究论文发表在12月5日的Nature Genetics 杂志上。
普林斯顿大学的研究人员集中鉴定和研究了斑马鱼胚胎中的基因，进而他们与其他的研究小组合作将研究范围扩展到小鼠和人类的遗传学研究。
“这项研究工作是科技协作和多模型系统真正的结合，推动了我们更好地了解人类疾病，”研究小组负责人、普林斯顿大学分子生物学助理教授Rebecca Burdine说
新研究证实CCDC40基因调控着组织发育从右至左的形成模式，是器官的结构和功能的关键调控因子。科学家们发现在斑马鱼或小鼠中敲除这个基因可导致器官的位置或内部结构破坏或颠倒。然而这些所谓的“左右模式”缺陷并不常发生于斑马鱼和小鼠中，而是高频率地发生在带有突变CCDC40基因的动物中。
“我们利用了各种不同的模式生物去了解新基因表达的蛋白质发挥功能的机制，” 论文的第一作者、美国华盛顿国家儿童医疗中心（Children's National Medical Center）小鼠遗传学研究小组的负责人Irene Zohn说。
该研究工作是由Zohn研究小组与Burdine小组，以及德国弗莱堡大学医院Heymut Omran医生领导的科研小组合作完成。“没有三个科研小组的协作我们根本不可能获得这些发现，”Zohn说道。
早在几年前Zohn与动物左右模式研究的著名专家Burdine就已开始展开合作研究。长期以来Burdine主要从事于对脊椎动物对称模式及机体内器官空间构型影响因子的研究。在人类和许多动物，心脏通常位于肝脏的左上方。当左右模式发生缺陷时可导致人类先天性心脏缺陷。
当机体的左右模式发生转变时，每1万人中就会有一个人出现所谓身体部位逆转的情况。在大多数情况下，并不会产生什么不良的后果，然而当模式信号混乱使器官例如心脏中的主动脉和肺动脉发生逆转时，问题就出现了。在极少数情况下，心脏会定位到缺乏支持结构例如动脉和静脉的一侧。这种情况通常是致命的。
Zohn和她的同事们在小鼠中发现了一个基因，当其发生突变时会破坏左右模式从而导致心脏缺陷。Zohn希望Burdine帮助在斑马鱼中找出相似的基因。Burdine进一步研究了Zohn发现的小鼠基因以及其在基因组中的定位后，很快在斑马鱼基因组的相同区域找到了一个基因突变。通过深入的研究Burdine证实在小鼠和斑马鱼基因组相同区域发现的基因确实是同一个基因。然后研究小组进一步追踪了小鼠和斑马鱼中基因表达的位点以期更深入地了解基因的功能。研究人员发现这些基因在生成可动纤毛的细胞中特异地激活。
Burdine相信带有突变基因的斑马鱼胚胎应该存在某种纤毛缺陷。然而当研究人员利用常规显微镜对斑马鱼胚胎中的纤毛进行观察时并未发现什么异常。为了更深入了解详情，Burdine找到了一种专门透射电子显微镜，并利用它检测了CCDC40突变斑马鱼的纤毛，将其与带有正常基因的斑马鱼图像进行了对比。这次Burdine发现突变斑马鱼中的纤毛结构以一种前所未见的方式被破坏。
然后Burdine将图像转发给了Omran。Omran长期从事一种称为原发性纤毛运动障碍（PCD）疾病患者的治疗工作。PCD患者存在呼吸道内壁纤毛活动缺陷。正常情况下，纤毛节律性地摆动，使得粘液向喉咙移动。当纤毛受损时，它们无法减少或去除来自肺部的粘液，从而导致患者罹患对慢性反复呼吸道感染敏感的疾病，包括支气管炎和肺炎。由于运动纤毛也是正确左右模式所必需的，这些患者通常也伴有器官定位缺陷。
Omran对26位有相似纤毛缺陷的患者进行了检测，发现其中有17人存在CCDC40基因突变。除了呼吸道纤毛疾病，患者还同时伴有先天性心脏缺陷。这一发现证实了纤毛诱导的呼吸系统疾病与心脏病之间存在的联系。
“通过了解基因以及突变的特性，科学家们能够更好地治疗带有突变基因并受累于呼吸系统疾病的患者，并最终对损伤纤毛实现遗传修复，”Burdine说：“某些先天性心脏病可通过手术修复，但对于那些患者了解其将缺陷传递至下一代的风险是非常必要的。在未来有可能通过筛查CCDC40的突变帮助确定先天性心脏病的患病风险。”（生物谷Bioon.com）
生物谷推荐原文出处：
Nature Genetics doi:10.1038/ng.727
The coiled-coil domain containing protein CCDC40 is essential for motile cilia function and left-right axis formation
Anita Becker-Heck,Irene E Zohn,Noriko Okabe,Andrew Pollock,Kari Baker Lenhart,Jessica Sullivan-Brown,Jason McSheene,Niki T Loges,Heike Olbrich,Karsten Haeffner,Manfred Fliegauf,Judith Horvath,Richard Reinhardt,Kim G Nielsen,June K Marthin,Gyorgy Baktai,Kathryn V Anderson,Robert Geisler,Lee Niswander,Heymut Omran& Rebecca D Burdine
Primary ciliary dyskinesia (PCD) is a genetically heterogeneous autosomal recessive disorder characterized by recurrent infections of the respiratory tract associated with the abnormal function of motile cilia. Approximately half of individuals with PCD also have alterations in the left-right organization of their internal organ positioning, including situs inversus and situs ambiguous (Kartagener's syndrome). Here, we identify an uncharacterized coiled-coil domain containing a protein, CCDC40, essential for correct left-right patterning in mouse, zebrafish and human. In mouse and zebrafish, Ccdc40 is expressed in tissues that contain motile cilia, and mutations in Ccdc40 result in cilia with reduced ranges of motility. We further show that CCDC40 mutations in humans result in a variant of PCD characterized by misplacement of the central pair of microtubules and defective assembly of inner dynein arms and dynein regulatory complexes. CCDC40 localizes to motile cilia and the apical cytoplasm and is required for axonemal recruitment of CCDC39, disruption of which underlies a similar variant of PCD.
