2012年8月13日 讯 /生物谷BIOON/ --遗传学研究人员鉴定出一个关键性基因，当它发生突变时，导致一种罕见的被称作狄兰氏综合症(Cornelia deLange syndrome, CdLS)的多系统疾病发生。通过揭示HDAC8基因发生突变如何破坏控制基因表达和细胞分裂的蛋白的功能，这项研究有助于人们认识这种由于早期发育受损而导致智力障碍、肢体畸形和其他残疾的疾病。
在此之前，研究人员在2004年报道NIPBL基因发生突变是CdLS的主要原因，大约占这种疾病的60%。2007年，他们又描述了两个新的基因SMC1A和SMC3。
在这项研究中，研究人员重点关注黏连蛋白复合物(cohesin complex)：它是由一组蛋白组成的，能够形成一种手链状结构，包围着一对被称作姊妹染色单体的染色体。黏连蛋白有两种作用。它让姊妹染色单体在细胞分类期间保持在一起，同时它还允许正常的转录产生。论文第一作者Matthew A. Deardorff博士说，破坏黏连蛋白正常功能的突变能够干扰正常的人类发育。
在当前这项研究中，研究人员研究了乙酰化和去乙酰化对黏连蛋白功能的影响。在正常条件下，去乙酰化有助于回收利用黏连蛋白，从而使得它在连续几轮细胞分裂期间能够被细胞使用。他们发现HDAC8基因发生突变破坏细胞对黏连蛋白的正常循环利用。
这种基因发生突变导致HDAC8蛋白活性丢失，因而降低细胞获得循环利用黏连蛋白的数量从而不能让它正确地调节基因转录。研究人员提示着，这会伤害正常的胚胎发育和导致CdLS产生。
研究人员在细胞培养物中证实HDAC8发生突变导致黏连蛋白结合到基因上的能力下降，这类似于细胞中NIPBL基因缺乏时观察到的情形。他们也鉴定出大约5%的CdLS患者发生HDAC8突变。
Deardorff说，通过提供CdLS中基因缺陷的详细信息，这项当前的研究提示着人们在未来开发出治疗这种遗传性疾病的方法。(生物谷Bioon.com)
本文编译自Cornelia deLange syndrome: Mutations disrupt cellular recycling and cause childhood genetic disease
doi: 10.1038/nature11316
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HDAC8 mutations in Cornelia de Lange syndrome affect the cohesin acetylation cycle
Matthew A. Deardorff, Masashige Bando, Ryuichiro Nakato et al
Cornelia de Lange syndrome (CdLS) is a dominantly inherited congenital malformation disorder, caused by mutations in the cohesin-loading protein NIPBL1, 2 for nearly 60% of individuals with classical CdLS3, 4, 5, and by mutations in the core cohesin components SMC1A (~5%) and SMC3 (<1%) for a smaller fraction of probands6, 7. In humans, the multisubunit complex cohesin is made up of SMC1, SMC3, RAD21 and a STAG protein. These form a ring structure that is proposed to encircle sister chromatids to mediate sister chromatid cohesion8 and also has key roles in gene regulation9. SMC3 is acetylated during S-phase to establish cohesiveness of chromatin-loaded cohesin10, 11, 12, 13, and in yeast, the class I histone deacetylase Hos1 deacetylates SMC3 during anaphase14, 15, 16. Here we identify HDAC8 as the vertebrate SMC3 deacetylase, as well as loss-of-function HDAC8 mutations in six CdLS probands. Loss of HDAC8 activity results in increased SMC3 acetylation and inefficient dissolution of the ‘used’ cohesin complex released from chromatin in both prophase and anaphase. SMC3 with retained acetylation is loaded onto chromatin, and chromatin immunoprecipitation sequencing analysis demonstrates decreased occupancy of cohesin localization sites that results in a consistent pattern of altered transcription seen in CdLS cell lines with either NIPBL or HDAC8 mutations.
