2012年10月10日 电 /生物谷BIOON/ --近日，科学家在研究精神分裂症发病分子机制中获得了突破性进展，相关研究结果发表在10月10日出版的Journal of Neuroscience杂志上。这一发现可能引导研究人员开发治疗精神分裂症的新治疗方案。
精神分裂症的特点包括幻觉、学习和记忆能力退化等，这些症状通常出现在青春期后期或成年早期。努力查明该疾病的发病原因是很复杂的，因为研究并未证实任何一个单一的基因突变与该疾病密切相关。但最近，圣裘德儿童研究医院Laurie Earls博士和他的同事通过研究一种罕见的遗传性疾病22q11缺失综合征发现，22q11缺失导致精神分裂症的风险增加。
大约有30％的22q11缺失综合征的人会患上精神分裂症，22q11缺失综合征是精神分裂症疾病最强的危险因素之一。在以往研究22q11缺失的小鼠中，Zakharenko研究小组发现，神经细胞在大脑海马学习和记忆中心功能中发生了变化，随着年龄的增长功能逐渐丧失。在这项新研究中，科学家证实了类似的分子变化在精神分裂症患者中也存在，因此他们将目光聚集在促进神经细胞功能变化的基因上。
在以前的研究中，Zakharenko研究小组发现，异常神经细胞之间的沟通以及认知功能障碍与调节某些Serca2神经细胞中钙水平的蛋白质升高有关。上述异常现象只在22q11缺失的小鼠在随着年龄的增长过程中能检测到。在目前的研究中，研究人员发现基因Dgcr8变化可以解释其中机制，Dgcr8生成小分子RNA，保持Serca2神经细胞正常。如果没有Dgcr8，调节Serca2神经细胞中钙水平的蛋白质升高。在22q11缺失的动物海马回中加入这些基因Dgcr8分子，研究人员能够恢复Serca2功能，减少遗传缺陷。
研究人员还分析了精神分裂症患者脑组织验尸报告，结果发现22q11未缺失的精神分裂症患者Serca2功能也异常。Zakharenko认为这些数据表明Serca2可能是精神分裂症的一种新的治疗靶标。（生物谷：Bioon.com）
doi:10.1523/JNEUROSCI.1312-12.2012
PMC:
PMID:
Age-Dependent MicroRNA Control of Synaptic Plasticity in 22q11 Deletion Syndrome and Schizophrenia
Laurie R. Earls, R. Gaines Fricke, Jing Yu, Raymond B. Berry, et al.
The 22q11 deletion syndrome (22q11DS) is characterized by multiple physical and psychiatric abnormalities and is caused by the hemizygous deletion of a 1.5–3 Mb region of chromosome 22. It constitutes one of the strongest known genetic risks for schizophrenia; schizophrenia arises in as many as 30% of patients with 22q11DS during adolescence or early adulthood. A mouse model of 22q11DS displays an age-dependent increase in hippocampal long-term potentiation (LTP), a form of synaptic plasticity underlying learning and memory. The sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+ ATPase (SERCA2), which is responsible for loading Ca2+ into the endoplasmic reticulum (ER), is elevated in this mouse model. The resulting increase in ER Ca2+ load leads to enhanced neurotransmitter release and increased LTP. However, the mechanism by which the 22q11 microdeletion leads to SERCA2 overexpression and LTP increase has not been determined. Screening of multiple mutant mouse lines revealed that haploinsufficiency of Dgcr8, a microRNA (miRNA) biogenesis gene in the 22q11DS disease-critical region, causes age-dependent, synaptic SERCA2 overexpression and increased LTP. We found that miR-25 and miR-185, regulators of SERCA2, are depleted in mouse models of 22q11DS. Restoration of these miRNAs to presynaptic neurons rescues LTP in Dgcr8+/? mice. Finally, we show that SERCA2 is elevated in the brains of patients with schizophrenia, providing a link between mouse model findings and the human disease. We conclude that miRNA-dependent SERCA2 dysregulation is a pathogenic event in 22q11DS and schizophrenia.
