许多神经退行性疾病都具有遗传的基础，但基因的突变究竟怎样导致病理的表型还很不清楚。可能性之一是突变的蛋白质对细胞产生了毒性，导致了细胞的死亡。这个观点指导着寻找能够保护神经元不发生退变的内源性蛋白质。如果这种蛋白质存在的话，对神经退行性疾病的治疗就有了希望。最近的两个新研究让人们看到了这种治疗方法的潜力。 帕金森疾病的某些病例与a-synuclein的突变有关，人们认为可能是突变的蛋白质导致细胞内泛肽－蛋白酶体系统活性改变而产生了病理状况。Petrucelli et al.发现过表达突变的a-synuclein增强了培养细胞对蛋白酶体抑制剂的敏感性。儿茶酚胺能神经元变得特别脆弱，这个发现与在帕金森病人身上找到的多巴胺能神经元易感性增强是一致的。而且过表达一个泛肽连接酶parkin能起到对神经元保护的作用。 对亨庭顿疾病来说，是具有延伸多聚谷氨酰胺尾部的蛋白质huntingtin的产生对细胞造成的毒性。Faber et al.在线虫中过表达包含多聚谷氨酰胺尾部的huntingtin，再筛选能够抑制神经元退变的蛋白质，他们发现了polyQ enhancer-1 (pqe-1)，pqe-1功能的丧失导致神经退变严重化，过表达pqe-1则表现为对神经元有保护作用。pqe-1蛋白具有一个富含谷氨酰胺和脯氨酸的结构域，此结构域看来对它对神经元的保护功能非常重要。尽管在人类中还没找到pqe-1的同源物，但是寻找具有类似结构域的功能性蛋白对人类相关疾病的治疗提供了非常有价值的信息。 相关文章及链接： ORIGINAL RESEARCH PAPER Petrucelli, L. et al. Parkin protects against the toxicity associated with mutant -synuclein: proteasome dysfunction selectively affects catecholaminergic neurons. Neuron 36, 1007-1019 (2002) | PubMed | Faber, P. W. et al. Glutamine/proline-rich PQE-1 proteins protect Caenorhabditis elegans neurons from huntingtin polyglutamine neurotoxicity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 99, 17131-17136 (2002) | Article | PubMed |
