心境障碍的神经生物学研究进展
张萍1，王雪琦2
（1.第二军医大学精神卫生专业本科2000级，上海200433； 2. 第二军医大学神经生物学教研室，上海200433）
中国神经科学杂志，2004年第20卷第1期目录
摘要：近年的研究发现，心境障碍患者在脑、神经细胞和信号分子水平都存在异常。边缘-丘脑-皮质环路和边缘-皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路参与了心境障碍行为的发生，此时这些部位的糖代谢和脑血流量、皮质容量、神经元和胶质细胞的数量和形态均发生改变，同时心境障碍患者脑内磷酸肌醇环路、Wnt信号通路和神经营养因子下游信号转导通路也有相应变化。
关键词： 心境障碍；边缘-丘脑-皮质环路；边缘-皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路；神经元；胶质细胞；信号转导
中图分类号：Q 文献标识码：
The latest progress of neurobiology in Mood Disorders
ZHANG Ping1, WANG Xue-qi2
(1. Psychiatry and Health School, Grade 2000; 2. Department of Neurobiology, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
Abstract：The recent investigations of mood disorders have found there are abnormalities from brain to cell and singal transduction pathways. The limbic–thalamic–cortical and limbic–cortical –striatal–pallidal–thalamic circuits are involved in the mood disorder behaviors. The carbohydrate metabolism and cerebral blood flow, gray matter volumes, the number and morphology of neurons and glial cells in these areas are changed. Besides, there are disorders in the phosphoinositol cycle, the wingless (Wnt) signaling pathway and neurotrophic signal transduction cascades in the brain of those with mood disorders.
Key Words：mood disorder; limbic-thalamic-cortical circuits; limbic-cortical-striatal- pallidal-thalamic circuits; signal transduction
基金项目： 通讯作者：王雪琦 作者简介：张萍(1981-)，女，第二军医大学精神卫生专业本科2000级学员.
E-mail： 联系电话：（021）25070328-8709 收稿日期：2003-10-22
在相当长的时间内，人们对心境障碍发病机制的研究，主要集中在神经生化方面，如神经递质、调质的失衡和神经内分泌的紊乱等。近年来，随着脑功能成像技术的发展和研究工作向分子水平的深入，人们逐渐认识到心境障碍患者在脑、神经细胞和信号分子水平都存在异常。心境障碍患者的边缘-丘脑-皮质环路和边缘-皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路的糖代谢和脑血流（cerebral blood flow, CBF）都发生了异常。同时抑郁症患者的皮质容量、神经元数量与大小和胶质细胞数量也发生了改变。抗抑郁药物可能通过影响磷酸肌醇环路、Wnt信号通路和神经营养因子下游信号转导通路等发挥其抗抑郁作用。
1 参与心境障碍的脑区和环路
正电子发射断层摄影术（Positron emission tomography，PET）的研究表明，心境障碍患者的边缘叶和前额叶（prefrontal cortical , PFC）局部发生了糖代谢和脑血流量异常，未经治疗的家族性重症抑郁症（major depressive disorders, MDD）患者的杏仁核、眶回、内侧丘脑等部位脑血流量均升高[1]。这些异常提示，边缘-丘脑-皮质环路和边缘-皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路（包括杏仁核、眶回、胼胝体膝下区、纹状体和背侧丘脑等相关部位）参与了心境障碍行为的产生[2]。随着心境障碍患者临床症状的改善，部分异常脑血流和糖代谢可以得到逆转。提示这些部位的神经生理活动对抑郁心境和认知做出调节反应。但即使经过有效的抗抑郁药治疗，这些部位的脑血流和糖代谢异常也不会完全恢复。通过磁共振成像和尸检发现，不依赖情绪状态而持续存在的脑结构异常与相对应的代谢异常有关[3]。
将MDD中有关部位在情感反应、影像学和神经病理异常等方面的实验室和临床资料综合起来可以发现，MDD与调节情感和应激反应部位（如杏仁核）的激活相关，而抑制情感反应的部位（如后眶回）在组织学发生异常时，也可能参与情感和应激反应的调节 [4]。例如：在MDD患者中，杏仁核血流量和代谢的活跃程度与抑郁的严重程度呈正相关。抗抑郁治疗可使杏仁核血流量和代谢均恢复到正常水平，与动物实验中长期抗抑郁药治疗对杏仁核的抑制效应一致[1]。
MDD患者眶回和PFC代谢异常可能与应激状态下自主神经和神经内分泌功能降低有关，从而使应激行为反应减弱[4]。例如：MDD在抑郁期间，健康人在诱导悲伤、焦虑时，强迫症和动物恐惧症患者的后/外侧眶回神经元活动都增强，提示眶回的血流量和代谢与抑郁、悲伤、强迫思考、恐惧焦虑的程度呈负相关[1]。这些结论与电生理和精神分析研究所得结论一致，即眶回参与了抑制恐惧和产生防御反应[4]。尸检发现MDD患者眶回和PFC发生了形态学异常，说明其调节功能受损，可能会加重抑郁症状，这与PFC和纹状体的损害及影响纹状体的退行性病变会增加抑郁症状的发生相符。
2 心境障碍时神经元和胶质细胞的变化
大量尸脑研究表明，抑郁症患者海马、胼胝体膝下区、眶回、背外侧 PFC和杏仁核等部位的皮质容量、神经元数量与大小和胶质细胞数量均降低（Tab 1）［5］。另外，还发现皮层一些区域神经元体积也变小［6］。这种神经元丢失可能是程序性细胞死亡的结果。研究发现，应激可抑制神经发生（neurogenesis），而抗抑郁治疗可促进神经发生。长期抗抑郁治疗可增加齿状回颗粒细胞的神经发生［7］。长期NE和5-HT选择性重吸收抑制剂和电休克治疗，都可促进新生神经元的增殖和存活。而非抗抑郁类精神药物无此作用。可见刺激神经元活动可以增强神经元发生，提示神经发生可能受神经元可塑性调节甚至依赖神经元可塑性。一项近期研究证明大脑皮层也存在神经发生［8］，提示抑郁症患者皮层细胞丢失可能原因之一是神经发生减少。
关于心境障碍中胶质细胞特别是星形胶质细胞的改变早已有报道［9］。有人测定了20名心境障碍病人血浆S100B浓度，结果表明与健康人群相比，抑郁症和双相情感躁狂患者血浆S100B浓度明显升高。S100B作为星形胶质细胞损伤的标志物，它的增多可能归因于星形胶质细胞损伤和血脑屏障的破坏，也可能通过星形胶质细胞使S100B分泌增多。而且，抗抑郁治疗能使S100B浓度随着抑郁症状的改善而降低。由此可见，胶质细胞的功能异常与神经元结构可塑性的损害及MDD整个病理生理过程密切相关。
Tab 1 Cellular atrophy and/or loss in mood disorders
Volume/cortical thickness
Neurons Glia
Volumes of nucleus accumbens (L), basal ganglia (bilateral) in MDDand BPD
Non-pyramidal neurons density in the CA2-region in BPD
Density/size of glia in dorsolateral PFC and caudal oribitol frontal cortex in MDD and BPD
Cortical thickness, rostral oribitol frontal cortex in MDD
Layer-specific interneurons in anterior cingulate cortex in BPD and MDD
Glial number in subgenual PFC in familial MDD (24%) and BPD (41%)
Parahippocampal cortex size in suicide
Pyramidal neurons density (layers III, V) in dorsolateral PFC in BPD
Glial cell counts, glial density and glia-to-neuron ratios in amygdala
Volume of subgenual PFC in familial MDD and BPD
Neuronal density and size in rostral oribitol frontal cortex, layer II/III in MDD
(引自 HUSSEINI K. MANJI, WAYNE C.DREVETS& DENNIS S. CHARNEY . The cellular neurobiology of depression.[J]. NATURE MEDICINE • VOLUME 7 • NUMBER 5 • MAY 2001)
3 心境障碍时神经元内信号转导通路的变化
抗抑郁药物作用机制的研究发现，有几条信号转导通路与心境障碍的发病关系较密切（Fig 1）
Fig 1 Schematic Representation of Intracellular Pathways Affected by Mood Stabilizers and Antidepressants. Activation →; inhibition ┤(引自 Joseph T. Coyle 1, and Ronald S. Duman . Finding the Intracellular Signaling Pathways Affectedby Mood Disorder Treatments[J] .Neuron，2003，38：157–160.)
3.1 磷酸肌醇—蛋白激酶C环路 研究发现，抗抑郁药物和情绪稳定剂可抑制磷酸肌醇-蛋白激酶C通路。锂盐和丙戊酸盐可以减少肌醇向胞内转运；同时锂作为肌醇磷酸酶（inositol monophosphatase, IMP）的非竞争抑制剂，可阻止三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）转化为肌醇，由此使胞内的IP3和DAG耗竭，从而影响了PKC信号转导通路。长期使用丙戊酸盐和锂盐可导致PKC（特别是PKCα和PKCε）活性降低。此外，锂盐、丙戊酸盐和卡马西平，都可促进培养神经元的生长锥生长，抑制其消亡。而用脯氨酰肽激酶抑制剂(MARCKS) ——PKC的一种底物（也参与了大脑发育、钙离子信号传导通道和细胞支架重建）后，可阻断上述作用。而且长期使用锂和丙戊酸盐都可降低海马中MARCKS （myristoylated alaninerich C kinase substrates）的表达，促进培养神经元的突触延伸[10]。
3.2 Wnt信号通路 抗抑郁药物和情绪稳定剂，可通过作用于Wnt信号通路来提高神经元可塑性。Wnt附在细胞表面G蛋白偶联受体上，可以激活中间激酶disheveled。激活的disheveled可抑制GSK-3β和PKA,而GSK-3β可以磷酸化β- catenin，从而使其降解。钾盐通过抑制GSK-3β可提高β-catenin水平，产生抗凋亡效应，并通过Tcf/Lef-1刺激轴突生长。丙戊酸和其他抗惊厥药物，也通过抑制GSK-3β或者诱导β-链蛋白来抗凋亡[11]。
3.3 神经营养因子下游信号转导通路 抗抑郁药物和情绪稳定剂可影响神经营养因子信号传导通路，包括PI-3K-PKA通路（phosphotidylinositol-3 kinase）和MAPK通路（the ras-mitogen-activated protein kinase）[12]。PI-3K-Ak可通过阻断促凋亡因子而抑制程序性死亡。含有细胞外信号调节激酶（extracellular singal regulated kinae,ERK）的MAPK通路，也通过调节一些转运因子，如环磷腺苷反应元件结合蛋白（cyclic AMP response element binding protein，CREB）来促进细胞存活和突触可塑性。ERK激活Rsk（ribosomal S6 kinase），进而激活CREB，抑制促凋亡因子Bad。长期锂治疗激活PKA，VAP治疗激活ERK，进而激活Rsk和CREB [13]。同其他途径抗凋亡效果一样，在前额叶也观察到Bad的失活和CREB靶目标Bcl-2的上调。同时各通路间互相影响，如激活的Akt可通过丝氨酸磷酸化抑制GSK-3β，同时过度表达的GSK-3β也可阻止由脑源性神经营养因子（the brain-derived nerve growth factor,BDNF）诱导的CREB磷酸化[14]。BDNF信号传导通路可能参与电休克治疗和抗抑郁药物治疗的作用机制[15]。双相心境障碍病人抑郁发作经常同时接受抗抑郁药物与抗精神病药物治疗。长期电休克治疗和抗抑郁药物治疗，通过增加CREB和CRE介导的基因表达上调，从而上调BDNF和TrkB的表达[16]。电休克治疗促进大鼠海马神经元发生在很大程度上可能是依赖BDNF，因为电休克治疗的效应对BDNF缺失大鼠无效。研究表明脑内灌注BDNF，可能通过提高5-羟色胺神经元功能来发挥其抗抑郁作用。给予去甲肾上腺素和5-羟色胺选择性重吸收抑制剂等抗抑郁药，可增加海马中BDNF表达。给予单胺氧化酶抑制剂和电休克疗法也都可增加前额叶BDNF水平[17]。此外，电休克疗法、锂盐和其他抗抑郁药物均可促进成年大脑中神经发生[18]。可见心境障碍中存在着神经元可塑性和细胞修复能力的选择性损害。这些损害是否与心境障碍患者机体的生化紊乱程度及持续时间相关、是否提高了患者对情绪扰乱的易感性、是否代表了心境障碍的病因学基础目前还不清楚。
总之，心境障碍的病因十分复杂，牵涉及到脑—神经细胞—信号分子的相互作用，以及它们与内分泌、新陈代谢、外环境的相互影响。而随着研究的日益深入，心境障碍的治疗也将取得新的进展。
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