近日,美国马萨诸塞州波士顿儿童医院的研究人员发现新的蛋白质分子癌调蛋白对视神经损伤的修复比以往的任何分子都有效。向视神经受损的老鼠注射这种蛋白,结果显示修复的速度是对照老鼠的5倍。这可能在将来的某一天有助于复原人类的脊髓损伤。不过,目前还没有进行相关的验证试验,因此无法确定脊柱细胞对该蛋白质分子将会产生怎样的反应。
早在几年前,研究人员曾经证明眼损伤引起的炎症应答与神经再生之间的作用情况。他们发现在神经受损后,为了防止产生错误的重连,身体自身会自动阻断神经再生,但眼睛似乎是一个例外。因此,对该新蛋白质分子的分离将促进修复。
研究人员使用生物化学的方法分离了一种能驱动炎症应答的免疫细胞——巨噬细胞的蛋白质,然后分别对每个从神经细胞分离出的蛋白质进行检测。发现取自老鼠视网膜的细胞和眼睛背部的部分结构能翻译新的神经信号。
并且,在所有的分离蛋白质中,癌调蛋白比其它蛋白质更能使神经细胞生长迅速。
科学家发现癌调蛋白已经有40多年的历史了,但却一直不清楚它的功能。除了在眼睛中,之前主要在肿瘤细胞和胎盘中发现,至于它们之间的联系如何,目前还不清楚。
然而,研究人员还没有从人类中分离出癌调蛋白。不过他们认为,人类产生这种蛋白的原因是与老鼠具有同样的基因。
研究人员将癌调蛋白与一种甘露糖混和在一起,以及一种复合物福斯高林,这些复合物有助于细胞外表的受体变得对蛋白质信使更敏感。癌调蛋白加这两种复合物能引起45%视网膜神经外延(轴突)的生长。而在同等条件下,睫状节神经细胞营养因子或CNTF会引起50%以上的生长。
研究人员将癌调蛋白注射到视神经受损老鼠的眼中,这些蛋白能从视网膜发送信号到大脑中,这些视神经轴突的再生速度是对照老鼠的5倍。
研究结果为人类视神经损伤治疗带来新的希望。
原文出处:
Oncomodulin is a macrophage-derived signal for axon regeneration in retinal ganglion cells
Yuqin Yin, Michael T Henzl, Barbara Lorber, Toru Nakazawa, Tommy T Thomas, Fan Jiang, Robert Langer & Larry I Benowitz
Published online: 14 May 2006 | doi:10.1038/nn1701
Abstract | Full text | PDF (534K) | Supplementary Information
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视觉器官特别是视网膜、视路以及分布于视器各组织中的支配神经是人类神经系统的一个重要组成部分。从眼的神经解剖角度看,眼部神经竟有12对颅神经中的6对。此外,眼组织中还有植物神经(交感神经、副交感神经)纤维分布。可见视觉器官中的神经种类多、数量大,神经支配极为复杂,且与中枢神经有着密切的联系。
(1)视神经能否再生:所谓视神经再生,实质上是指视网膜神经节细胞(RGC)轴突的再生。视神经是具有外周特征的中枢神经,其再生显然是相当困难的。以往人们普遍认为周围神经是能够再生的,而视神经象中枢神经中的某些神经纤维一样,损伤后是无再生能力的。但自80年代中期以后随着中枢神经再生研究的突破,这一观念已发生了根本的改变,现认为包括人类在内的哺乳动物视神经在适当的微环境下是能够再生的。
(2)视神经损伤后神经节细胞的改变:神经再生中所需要的结构和功能物质,均由节细胞胞体合成,通过轴浆运输供给近端再生的轴突。可见,视神经再生的前提是节细胞胞体应正常。经典病理学认为视神经损伤后,节细胞数量减少,节细胞呈退行(溃变、变性、坏死)改变。有人观察到视神经眶内段损伤后第4周时有近90%的视神经节细胞死亡。不过,我们及国外最近的研究表明兔视神经挫伤后节细胞主要改变是发生凋亡。总之,视神经损伤后,RGC可出现早期反应基因(IEG)表达(如c-jun)、生长相关蛋白(GAP)表达(如GAP43)增加以及凋亡、变性、坏死等代谢和形态改变。这样,视神经损伤后延迟RGC死亡,阻止轴突变性,增强RGC成活是视神经再生最重要的基础。
(3)视神经再生的形态:视神经损伤之后,早年发现虽然视网膜节细胞的轴突可发出再生支芽,但不久就萎缩了。最近十几年,Aguayo实验室特别选择视觉系统作为研究神经再生的简单而有效的模型并证实长入移植的外周神经内的再生轴突确实是由受损伤的视网膜节细胞发出的。电生理检查还证实了这些再生的轴突对视网膜光刺激有正常的反应,再生的轴突可以跨过比正常视神经长两倍的距离后进入靶组织上丘内500μm。有一些节细胞的轴突还可以获得中枢性髓鞘,最后形成终末分枝。电镜下这些分枝与上丘细胞形成突触样结构。实验还表明,神经节细胞的再生轴突平均以2mm/天的速度生长,生长的长度可以超过正常的一倍。另据报道,当上丘臂或视前区损伤之后,视网膜神经节细胞有自发性的再生。
(4)影响再生的因素:视神经再生的前提是要有存活的RGC,故视神经损伤后首先要采取促进RGC存活的措施,这些措施包括给予神经营养因子(NTF)、外周神经移植、靶组织共培养、移植雪旺细胞等髓鞘细胞、应用胶质细胞抑制剂、上调RGCbcl-2表达等。成年哺乳动物的视神经的再生在很大程度上受其周围环境及靶组织的影响。冷血脊椎动物的视神经比温血脊椎动物的视神经再生容易且能恢复视力。年轻个体再生的潜力较强。显然,视神经损伤后,若神经节细胞退变慢、存活时间长,再生的潜力也大。但RGC存活不等于能再生,还应继续给予促RGC再生的因素。目前已知影响视神经再生的因素有以下几种。①促进因素:A.外周神经移植:成体金黄地鼠的视网膜上移植一段自体坐骨神经,1~4个月后视网膜神经节细胞纤维长入移植的坐骨神经中长达2cm。切断成年雄性Wistar大鼠一侧视神经后,将自体坐骨神经段、视神经段或挤压后的坐骨神经段植入玻璃体内,结果植入坐骨神经段各组视网膜神经节细胞大多数存活。B.雪旺细胞:若将活雪旺细胞注入眼内(可产生NGF且能激发体内的免疫反应)对神经节细胞轴突再生的效应远比注入NGF的效果为好。雪旺细胞对视网膜神经节细胞的再生具有促进和诱导作用。此外,基板蛋白亦可能促进再生。ApoD可以分解髓磷脂、神经内脂运输和/或脂的重新利用以及神经内脂蛋白的形成,象“清道夫”一样清除退变的残渣,也有利于神经再生。C.神经营养因子:如NGF,BDNF,CNTF,RGNTF以及FGF等均有促进视网膜神经节细胞轴突再生的作用。向成年大鼠玻璃体内注射各种神经营养因子,可以促进切断轴突的神经节细胞的存活和再生。“生长相关触发因子”可促进视网膜内蛋白质的合成。我们于实验挫伤兔视神经后,立即向玻璃体内注射NGF,通过光镜、电镜、神经纤维计数检查发现神经纤维能再生并通过挫伤处达远端视神经。D.胚胎组织移植:包括胚胎干细胞、胚胎视网膜移植等。E.其他因素:促进视神经生的因素还有:基因治疗(上调生长相关基因,TRK-1)、应用抗RGC凋亡药物(ATA)、人工神经移植、中和髓鞘相关抑制因子(如应用抗NI-35、NI-250单克隆抗体)、抑制胶质细胞(X线)、移植活化的巨噬细胞等。②抑制因素:缺乏雪旺细胞是视神经难以再生原因之一。成熟胶质细胞对视神经再生也有抑制作用。小胶质细胞和巨噬细胞抑制因子则可明显地抑制切断轴突的视网膜节细胞的退变而有利于再生。损伤区纤维瘢痕形成则是神经纤维延伸的障碍。综合利用影响视神经再生的各种因素,改善视神经再生的微环境,十分有助于视神经的再生。
(5)再生视神经的功能重建:冷血脊椎动物的视神经受损伤之后是能够再生的,甚至能够恢复视功能。成体哺乳动物实验性视神经损伤后视神经能够再生,但再生的视神经纤维与其靶组织之间能否建立有效的冲动传递则是视神经与靶区传导功能恢复的关键之一。由于视交叉、视束以及靶区的投射有严密的立体构筑,再生视神经纤维必须在立体上正确到达靶组织,这是很不容易的。从金鱼视束内再生神经纤维的重新配布来看,基本上占据的是损伤前所占的位置,但在蛙的视束内,再生的视神经纤维是散乱的,只有1/5进入正常位置,但随时间的延长而趋向适宜的部位,很显然,光传导通路中再生神经纤维立体构筑的重建是个相当复杂而难以解决的问题。Sperry通过对视网膜顶盖系统的实验研究提出了著名的视网膜顶盖系统学说证实视网膜轴突在脑内能确实地分布至正确的靶细胞,甚至出现在抉择或强迫其取新路径时。Sperry认为视网膜和顶盖神经元表面有互补分子梯度,能特异性地确定它们每一个在对应视野的二维排列中的位置。