生物谷报道：霍华德修斯医学院（HHMI）由HHMI研究员Axel Brunger（在斯坦福大学）和Edwin Chapman（在维斯康星州大学）分别率领的两支研究小组，各自独立发现肉毒神经毒素(botulinum neurotoxins，BoNTs)关闭神经元的机制。研究结果刊登于12月13日电子版《Nature》杂志。
肉毒菌神经毒素是世界上最致命的自然毒素之一。它们首先与神经元表面的受体相结合，然后诱导一种酶进入神经元，降解神经元之间通信所必需的一些关键蛋白质。这种毒素主要影响支配肌肉且由神经递质乙酰胆碱活化的运动神经元。它们通过使呼吸肌瘫痪使人丧命。共有七种结构和功能相关的肉毒菌神经毒素，分别被称为血清型A-G，它们的作用方式略有不同。肉毒神经毒素是生物学家的有力工具，被广泛应用于特定神经系统疾病的治疗中，为此，这篇文章意义重大。
目前已知毒素同时与两个不同的神经受体——一个蛋白，一个糖脂（神经节苷脂）结合，但结合的细节以前还没有人研究过。两支研究小组都由B型肉毒毒素（BoNT/B）与其受体——突触结合蛋白II（synaptotagmin II）的复合物结晶体入手。与Chapman研究组联手，Scripps Research研究所Raymond Stevens、Qing Chai和Joseph Arndt得到毒素附着的、带有突触结合蛋白II识别区域的全长BoNT/B结构。同时，Brunger小组中，第一作者Rongsheng Jin（金荣胜，音义）与德国Medizinische Hochshule Hannover的Thomas Binz和Andreas Rummel合作，得到BoNT/B受体结合区域与突触结合蛋白II识别区域组成的复合体晶体结构，使复合体的清晰度更进一步。两支研究小组都利用X射线结晶学分析toxin-domain complex复合体的结构。X射线结晶学中，蛋白晶体被X射线攻击，X射线穿过、试探晶体中的原子后留下的衍射图，可用于分析、确定蛋白的三维结构。并几乎同时发现，毒素用分子臂紧密环抱其受体。毒素诱导突触结合蛋白形成一个螺旋，恰好可以填充在毒素分子上的凹槽中。两支小组都证明他们可以通过引入突变体破坏结合，永久性地改变突触结合蛋白受体的形状。
Brunger小组发现，改变毒素结合位点处的一个氨基酸，毒性显著降低。特别是，小鼠横隔膜培育出的突变神经毒素，引发的肌肉麻痹比天然毒素引起的少很多。“这些提示我们可以设计一种小分子抑制剂，有力破坏毒素和受体之间的相互作用，”Brunger说，“这种抑制剂能够有效解毒，比现有药物的副作用小的多。”了解毒素－受体结合细节有助于设计疫苗。这种疫苗可能由毒素结合区域相映的蛋白片段组成，以激发抗毒素抗体。
两支小组还研究了毒素双受体中神经节苷脂结合位点的作用。Brunger等发现尽管两种受体都是毒素结合、进入神经元所必需的，但蛋白和神经节苷脂结合位点明显不同。了解毒素识别双受体机制，有助于设计针对此识别步骤的小分子抑制剂。
Brunger 和Chapman强调，这次关于毒素－受体结构的发现有助于毒素的临床应用。通过了解毒素与受体之间的相互作用，科学技可以着手设计毒素-受体配对来改变细胞识别的特异性，可以改变毒素在细胞内所降解蛋白的特异性。因此，设计的毒素可以为诸多病症提供打靶治疗。
FIGURE 1. The structure of BoNT/B–Syt-II recognition domain complex.
Ribbon diagram of BoNT/B–Syt-II recognition domain complex, with subdomains of BoNT/B labelled as light chain (orange), HN (green), HCN (grey), and HCC (blue). The Syt-II recognition domain (residues 45–59, magenta) forms an -helix when complexed with BoNT/B.
原文出处：
Nature Volume 444 Number 7121
Advance Online Publication (AOP)
Botulinum neurotoxin B recognizes its protein receptor with high affinity and specificity
Rongsheng Jin, Andreas Rummel, Thomas Binz and Axel T. Brunger
doi:10.1038/nature05387
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See also: News and Views by Schiavo
Structural basis of cell surface receptor recognition by botulinum neurotoxin B
Qing Chai, Joseph W. Arndt, Min Dong, William H. Tepp, Eric A. Johnson, Edwin R. Chapman and Raymond C. Stevens
doi:10.1038/nature05411
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相关基因：
SYT2
Official Symbol: SYT2 and Name: synaptotagmin II [Homo sapiens]
Other Aliases: SytII
Other Designations: synaptotagmin 2
Chromosome: 1; Location: 1q32.1
MIM: 600104
GeneID: 127833
