生物谷报道:魏尔·康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)的研究小组最近发现,组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)在脑中大量存在,可能是调节血液流向脑细胞的关键因素。研究结果发表在2008年1月14日的PNAS(在线版)上。
该项研究的主要作者Costantino Iadecola教授说,我们发现天然的tPA能够影响一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的活性,从而促进血液流向脑细胞。一氧化氮是众所周知的血管扩张剂,因此一氧化氮的量越多,意味着神经细胞活跃时,流向它们的血液就越多。
除了阐明自身tPA对神经细胞血流的作用,这项新发现也对中风和老年痴呆症的研究有启示。中风和老年痴呆都与脑中tPA的含量显著降低有关。
自从科学家发现tPA能够溶解血块,在过去的二十年它成为了心血管病的研究热点。论文的第一作者Laibaik Park说,基本上来说,tPA就是一个蛋白酶,能够将纤溶酶原切割为纤溶酶。纤溶酶能快速地降解血块。由于上述原因,医生常常给中风的病人注射tPA。
Iadecola博士表示,我们真正感兴趣的是,我们在最近的研究中发现,tPA在一定程度上能够调节神经细胞一个表面受体蛋白的活性。这个表面受体被称为NMDA,是相邻神经细胞相互联系的通道,其中充当联系信使的是谷氨酸。当脑细胞的活跃程度升高或降低的时候,tPA浓度的波动似乎会影响在大脑间穿行的谷氨酸的含量。
Iadecola博士的研究小组利用基因敲除小鼠(敲除了神经细胞的tPA)来进一步研究其中的机理。他们用力拉小鼠的胡须,然后观测它大脑中与胡须感应有关区域的血流量。在基因敲除小鼠中,胡须的刺激没有引起大脑中相关区域的血流变化,证实了tPA对促进局部血流是必须的。
但tPA到底是如何起作用的呢?以前通常认为,tPA能够直接影响NMDA受体的活性。这很快被证明是错误的。这项研究中起重要作用的研究生Eduardo Gallo说,我们发现tPA并没有对NMDA受体有任何的直接抑制作用。
因此,研究小组研究其它的心率限制的机制,以解释tPA的作用效果。
Gallo表示,NMDA的终产物之一是一氧化氮。在我们的实验中发现,tPA能够帮助激活NMDA受体,以控制产生多少的一氧化氮。tPA就是通过这样的方法来提高神经细胞一氧化氮(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)的活性,进而产生一氧化氮。更多的tPA意味着更活跃的NOS,也就意味着更多的有血管扩张功能的一氧化氮。最后的结果是,促进局部的血液流向脑细胞。
还有一个问题是,tPA存在于脑细胞之外,但nNOS的活性和NO的合成是在神经细胞内进行的。Iadecola博士表示,显然还有某些生化反应途径将外部的tPA与内部的机制联系起来。找出这个反应途径的关键分子,是我们继续进行研究的关键内容。他说,这将是脑科学研究中的重要的新发现。
我们越来越清楚地意识到,改善脑细胞的供血,是中风和中风后痊愈的关键,也是治疗老年性痴呆症和其它痴呆症中神经细胞功能衰弱的关键。
他说,药物或其它调控大脑中自生tPA的干预措施,能帮助保护中风或老年痴呆症后脑细胞的功能,甚至有可能修复一些损伤。要实现这种类型的治疗,还有很长的路要走,但对tPA的研究加深了我们对tPA如何保持神经细胞健康及活跃的理解,这是该研究迈出重要的第一步。
生物谷推荐原始出处:
Published online before print January 14, 2008
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0708823105
NEUROSCIENCE
Key role of tissue plasminogen activator in neurovascular coupling
Laibaik Park*, Eduardo F. Gallo*, Josef Anrather*, Gang Wang*, Erin H. Norris, Justin Paul, Sidney Strickland, and Costantino Iadecola*,
*Division of Neurobiology, Department of Neurology and Neuroscience, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY 10021; and Laboratory of Neurobiology and Genetics, The Rockefeller University, New York, NY 10021
Edited by Valina L. Dawson, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, and accepted by the Editorial Board December 2, 2007 (received for review September 17, 2007)
Abstract
The increase in blood flow evoked by synaptic activity is essential for normal brain function and underlies functional brain imaging signals. Nitric oxide, a vasodilator released by NMDA receptor activation, is critical for the flow increase, but the factors linking NMDA receptor activity to nitric oxide-dependent hyperemia are poorly understood. Here, we show that tissue plasminogen activator (tPA), a serine protease implicated in NMDA receptor signaling, is required for the flow increase evoked by somatosensory stimulation. tPA acts by facilitating neuronal nitric oxide release, but this effect does not involve enhancement of NMDA currents or the associated intracellular Ca2+ rise. Rather, the evidence suggests that tPA controls NMDA-dependent nitric oxide synthesis by influencing the phosphorylation state of neuronal nitric oxide synthase. These findings unveil a previously unrecognized role of tPA in vital homeostatic mechanisms coupling NMDA receptor signaling with nitric oxide synthesis and local cerebral perfusion.
calcium | cerebral blood flow | mouse | nitric oxide | phosphorylation