生物谷Bioon.com 讯 来自美国华人科学家研究小组最新报道了一种新的帕金森病（Parkinson's disease, PD）小鼠模型。此成果可能为研究PD病理机制，以及临床前期检测评估可能的治疗药物提供一种简便易行的研究工具。由美国贝勒医学院神经科帕金森病研究组Weidong Le教授率领的研究小组在的最新一期《神经化学杂志》（Journal of Neurochemistry）网络版上发表此项成果。
PD是最为常见的老年运动障碍疾病。在我国发病率约为12.1/10 万，65 以上岁的老龄人群中患病率高达2.06%。随着社会的老龄化，PD 发病率趋势持续上升。PD的病理特点为中脑合成多巴胺的神经元进行性死亡、残存的多巴胺神经元内蛋白沉积。临床症状包括：运动迟缓、僵硬、静止性震颤、姿势不协调等。由于此疾病的发病机理仍未明了，病程缓慢，而且尚无有效疗法，给病人造成极大的痛苦，给家庭和社会带来沉重经济负担。
长期致力于研究PD发病机制和保护策略的李旭平（Xuping Li）博士是该项工作的主要参与人。他认为，PD的研究进展很大程度上依赖于模拟其发病特点的动物模型，尤其是小鼠模型。基于不同的实验假说，目前已有多种研究PD的动物模型。然而，目前尚没有模型能完全模拟PD的特征，尤其是中脑多巴胺神经细胞进行性死亡的过程，以及形成包涵体样蛋白沉积物。
近来的研究观点认为，蛋白代谢异常，尤其是泛素－蛋白酶体系统（Ubiquitin proteasome system，UPS）缺陷可能在PD 病理起重要作用。中脑黑质UPS缺陷的动物模型，更有可能复制前述两大PD病理特征。以往有制作中脑黑质UPS缺陷动物模型的方法有两种。一种是敲除蛋白酶体复合物中的调节亚单位，另一种是在外周循环注入蛋白酶体的抑制剂。第一种方法制作的小鼠模型在未成年时即死亡，因此无法用来研究老年状态下的行为异常，而后一种方法被证明不容易制作成功。该帕金森病研究室研究小组，巧妙地把一种特异性蛋白酶体抑制剂，经立体定位的方法，微量注射入小鼠连接黑质和纹状体的神经通路。损伤后是小鼠逐渐出现较为多种PD的表现，包括病理（倾向性的黑质多巴胺神经细胞损伤、蛋白沉积、胶质细胞激活、铁离子增高）、生化（蛋白酶体功能损害、纹状体多巴胺减少），以及行为学改变（活动减少、技巧行为损害）。
当生物谷记者问及此项模型的特点时，李旭平(Xuping Li)博士称，它较全面地评估了中脑蛋白代谢缺陷模型能否复制PD中脑多巴胺神经变性的特征。其特点在于：（1）中脑UPS损伤作用能相对稳定。因为使用了一种抑制作用特异、且相对持久的蛋白酶体抑制剂。而且，抑制剂被直接注入脑内黑质－纹状体神经纤维分布密集的区域。（2）模拟了多种PD的病理特征和行为表现。（3）这种模型简便易行，耗资少，是一种较为"经济"的实验模型。
这项研究在美国神经病学会（American Academy of Neurology, AAN）2010年多伦多年会上被评为"帕金森病理和动物实验研究进展亮点"之一。"过去几年的实践证明，贝勒医学院神经科帕金森病研究组用此动物模型，已成功验证和筛选了一些具有保护作用的临床前期药物。"Xuping Li博士进一步指出，此项研究在临床药物研发方面具有非常广阔的应用前景。(生物谷Bioon.com)
生物谷推荐原文出处：
NCBI收录地址：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20649845
Journal of Neurochemistry doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06914.x
Proteasome inhibition modeling nigral neuron degeneration in Parkinson's disease
Wenjie Xie*,1, Xuping Li*,1, Chao Li*, Wen Zhu*, Joseph Jankovic*, Weidong Le*
*Department of Neurology, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
1 These authors contribute equally.
Impairment of the ubiquitin proteasome system (UPS) has been proposed to play an important role in the pathogenesis of Parkinson's disease (PD). Mice with UPS impairment in the nigra have been used for investigating mechanisms underlying neurodegeneration and for testing preclinical drugs to treat PD. However, the pathological, biochemical and behavioral features of UPS impairment animal model of PD have not been fully evaluated. For this purpose, we developed a UPS impairment model of nigral dopamine (DA) neuron degeneration by microinjection with proteasome inhibitors lactacystin, PSI or MG-132 into the medial forebrain bundle (iMFB) of C57BL/6 mice and then systematically examined the animal's locomotor activities, and various pathological and biochemical markers of PD. We found that lactacystin iMFB induced a sustained DA neuron degeneration, which can be reproduced by PSI iMFB and MG-132 iMFB. In the animal model, DA neuron degenerated preferentially in the substantia nigra (SN), accompanied by profound inhibition of proteasomal activity, activation of caspase 3, elevated insoluble ubiquitin conjugates and α-synuclein positive inclusion-like granules, activated glia, and decreased motor activities. Thus, this model recapitulates many neuropathological and behavioral features of PD, rendering it likely suitable for studying the mechanisms of nigral DA neuron degeneration and for testing the potential anti-PD medications.
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