据美国物理学家组织网10月26日报道,美国麻省理工学院最近开发出一种新方法,能在实验皿上诱导神经元在精确的位置形成轴突连接。研究人员指出,通过这种方法,在可控制的条件下,能迅速、大规模地筛选新药,帮助提高老年痴呆患者的认知能力。相关论文发表在10月25日的《自然—通讯》杂志网站上。
大脑约有1000亿个神经元,每个神经元通过突触和其它上千个神经元相连,它们释放神经传导素把信号传给其它神经元,实现信息共享、协调运作、形成记忆等,破坏突触连接会导致神经紊乱,记忆力下降、自闭症、老年痴呆等。许多科学家认为,加强突触连接能治疗这些病症以及老化导致的脑功能下降。
目前,实验室诱导生长的神经元一般只能形成一大堆杂乱无章的连接,很难用于研究。麻省理工电力工程副教授麦米特·雅尼克和同事设计出一种新方法,让每个突触前神经元(将信息传递给突触的神经元)都生长在实验皿上的单独分隔室中,分隔室只有一个微小开口通道与其它分隔室相连。突触前神经元将长长的轴突从这些通道里送出来,进入其它分隔室,才能与其它的神经元形成突触连接。“用这种方式,我们就能诱导突触在非常精确的位置形成连接。”雅尼克说,一个实验皿上能培养数十万个突触,然后用它们来测试各种潜在的药物。这种技术还能探测突触强度的变化,敏感度是现有方法的10倍。
研究人员还用这种新技术对HDAC抑制剂(组蛋白去乙酰酶抑制剂)的多种变体进行了测试。HDAC是一种酶,能控制细胞核内DNA缠绕的紧密程度,能使DNA解旋以确定那些基因需要被复制和表达。目前,HDAC抑制剂被用来开发治疗老年痴呆及其它神经退行性疾病的药物。他们的目标是找到一种特殊的HDAC抑制剂,打开能强化突触连接的基因。经过测试,他们识别出几种能加强突触连接的HDAC抑制剂,最好的一种能将连接强度提高300%。
托马斯·杰斐逊大学神经科学副教授马修·达瓦对此表示,新技术克服现有突触生长方法的缺点,为人们研究突触的形成打开了新的大门。而在未来的研究中,这一系统也能用于检验大脑不同脑区的各种神经元之间的连接,比如自闭症患者脑中被损坏的连接。(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1038/ncomms1518
PMC:
PMID:
Synapse microarray identification of small molecules that enhance synaptogenesis
Peng Shi,1, 7 Mark A. Scott,1 Balaram Ghosh,2 Dongpeng Wan,2 Zachary Wissner-Gross,3 Ralph Mazitschek,2 Stephen J. Haggarty4, 5 & Mehmet Fatih Yanik1, 5, 6
Synaptic function is affected in many brain diseases and disorders. Technologies for large-scale synapse assays can facilitate identification of drug leads. Here we report a 'synapse microarray' technology that enables ultra-sensitive, high-throughput and quantitative screening of synaptogenesis. Our platform enables the induction of synaptic structures in regular arrays by precise positioning of non-neuronal cells expressing synaptic proteins, while allowing neurites to grow freely around these cells. The technology increases by tenfold the sensitivity of the traditional assays, and simultaneously decreases the time required to capture synaptogenic events by an order of magnitude. It is readily incorporated into multiwell formats compatible with industrial high-throughput screening platforms. Using this technology, we screened a chemical library, and identified novel histone deacetylase (HDAC) inhibitors that improve neuroligin-1-induced synaptogenesis by modulating class-I HDACs. We also found a structure–activity relationship for designing novel potent histone deacetylase inhibitors, which can be applied towards development of new therapeutics.