近日，来自美国麻省理工学院Picower学习记忆中心主任Li-HueiTsai领导的一个研究小组在新研究中证实DISC1突变损害了大脑发育中的关键信号通路。这一研究成果在线发表在11月17日的《神经元》（Neuron）杂志上。
近年来，科学家们在精神类疾病的遗传学研究中不断取得引人关注的成果，发现了多个与精神类疾病相关的常见遗传突变。其中包括一个称为Schizophrenia-1(简写为DISC1)的精神病致病基因。科学家们是从一个苏格兰大家族中发现这一基因的，该家族的成员显示出罹患精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症的高风险。
此前的研究证实DISC1突变会导致大脑结构和功能改变，损害认知能力，然而科学家们并不清楚具体的分子机制。
Tsai和她的同事在2009年发表的一篇论文中曾证实DISC1基因调控了细胞Wnt信号途径。Wnt信号在胚胎发育过程中参与促进了神经祖细胞增殖，因而与神经疾病密切相关。
在这篇新文章中，研究人员针对700多名受试者（其中包括精神病患者和对照健康人群）进行了遗传筛查，从中发现了数个DISC1基因变异体。研究人员从中挑选出四个常见的DISC1突变在小鼠、斑马鱼和人类细胞中进行了检测验证。研究结果显示其中的3个变异体均导致了Wnt信号损害，进一步的实验分析证实DISC1是通过关闭Gsk3-β酶来调控Wnt信号的。
尽管研究人员证实这些变异扰乱了大脑的正常发育，然而任何一个变异似乎都还都不足以引发精神疾病。“许多人类群体都携带了这种遗传缺陷，但事实上他们可能只是存在一些大脑发育的缺陷。这表明DISC1单基因突变还不足以导致精神紊乱，”Tsai说：“这并不难理解，大脑是一个非凡的器官，它具有很强大的能力通过其他机制来补偿各种缺失。”
加拿大多伦多大学的药理学副教授AlbertWong认为这一研究具有重要的意义。“Tsai研究室的这篇文章证实了DISC1变异体和Wnt/Gsk3-β信号与大脑发育之间的重要关联，推动我们进一步地了解了大脑结构和功能异常的机制，”AlbertWong说。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.neuron.2011.09.030
PMC:
PMID:
Common DISC1 Polymorphisms Disrupt Wnt/GSK3β Signaling and Brain Development
Karun K. Singh, Gianluca De Rienzo, Laurel Drane, Yingwei Mao, Zachary Flood, Jon Madison, Manuel Ferreira, Sarah Bergen, Cillian King, Pamela Sklar, Hazel Sive, Li-Huei Tsai
Disrupted in Schizophrenia-1 (DISC1) is a candidate gene for psychiatric disorders and has many roles during brain development. Common DISC1 polymorphisms (variants) are associated with neuropsychiatric phenotypes including altered cognition, brain structure, and function; however, it is unknown how this occurs. Here, we demonstrate using mouse, zebrafish, and human model systems that DISC1 variants are loss of function in Wnt/GSK3β signaling and disrupt brain development. The DISC1 variants A83V, R264Q, and L607F, but not S704C, do not activate Wnt signaling compared with wild-type DISC1 resulting in decreased neural progenitor proliferation. In zebrafish, R264Q and L607F could not rescue DISC1 knockdown-mediated aberrant brain development. Furthermore, human lymphoblast cell lines endogenously expressing R264Q displayed impaired Wnt signaling. Interestingly, S704C inhibited the migration of neurons in the developing neocortex. Our data demonstrate DISC1 variants impair Wnt signaling and brain development and elucidate a possible mechanism for their role in neuropsychiatric phenotypes.
