据坦普尔大学（Temple University）医学院的研究人员报道，最近在大脑中发现的一个蛋白质可能在调节β淀粉样蛋白产生中发挥关键作用，β淀粉样蛋白是涉及阿尔茨海默氏病发展的斑块主要组成部分。
一个由坦普尔大学药理学、微生物学、免疫学教授Domenico Pratico领导的研究小组，三年前在大脑中发现了称为12 /15脂氧合酶的蛋白质的存在。
"我们发现，这个蛋白质在患阿尔茨海默病的人的大脑中相当活跃"， Pratico说，"但是三年以前，我们不知道它在疾病发展中所发挥的作用"。
在接下来的两年研究中，坦普尔大学的研究人员已经发现，该蛋白质在信号通路的顶部，控制着开始阿尔茨海默发展的生化链反应。
Pratico说，他们的研究已显示出12 /15脂氧合酶控制着β分泌酶（BACE-1），它是
阿尔茨海默患者淀粉样斑块发展的一个关键酶。
"在一些人中，12 /15脂氧合酶因为我们所不知道的理由而开始起太多的作用"，他说，"通过起太多作用，它向β分泌酶发送错误信息，这反过来以开始产生更多的淀粉样斑块。最初这引起认知损伤、记忆受损，后来就引起淀粉样斑块增加"。
Pratico 说，BACE-1一直是研究人员寻求抗阿尔茨海默氏病药物的一个生物靶标。但是，因为很少知道它是如何起作用的，他们一直没有点开发出一个能到达大脑袋并阻止此酶的分子。
"我们现在更了解β分泌酶如何起作用，因为我们发现12 /15脂蛋白是BACE功能的一个控制子"，他说，"你不需要直接靶向β分泌酶，因为12/15脂氧合酶是大脑中指挥BACE多工作或少工作的真正系统。"
Pratico表示，他们已经证实12 /15脂氧合酶是阿尔茨海默氏病药物或治疗方法的一个潜在靶标。
"通过控制12/15脂氧合酶来调节BACE水平和活性，我们能潜在地改善此疾病表型的认知部分，防止神经元内β淀粉样蛋白的累积，这最终将转化成更少的那种斑块"，他说，"这是控制BACE的一个全新机制"。
Pratico表示，他的研究小组已观察了一个实验性复合物，此复合物能作为大脑中抑制BACE功能的一种潜在治疗方法来阻止12/15脂氧合酶。在他们的实验室里，利用动物模型，他们观察到药物恢复一些认知功能的能力，也观察到改善学习和记忆的能力。
"在这里，有机会研究这种分子并开发靶向大脑中12/15脂氧合酶功能的一个更强的分"，他说。
此项研究的经费由美国国立卫生研究院和老年痴呆症协会提供。（生物谷bioon.com）
doi:10.1002/ana.22625
PMC:
PMID:
Transcriptional regulation of βsecretase-1 by 12/15-lipoxygenase results in enhanced amyloidogenesis and cognitive impairments
Jin Chu, Jia-Min Zhuo, Domenico Pratic
Abstract Objective: 12/15-Lipoxygenase (12/15-LO) is an enzyme widely distributed in the central nervous system, and it has been involved in the neurobiology of Alzheimer disease (AD). However, the mechanism involved remains elusive. Methods: We investigated the molecular mechanism by which 12/15-LO regulates amyloid β (Aβ)/Aβ precursor protein (APP) metabolism in vivo and in vitro by genetic and pharmacologic approaches. Results: Here we show that overexpression of 12/15-LO leads to increased levels of β-secretase-1 (BACE1) mRNA and protein, a significant elevation in Aβ levels and deposition, and a worsening of memory deficits in AD transgenic mice. In vitro and in vivo studies demonstrate that 12/15-LO regulates BACE1 mRNA expression levels via the activation of the transcription factor Sp1. Thus, 12/15-LO-overexpressing mice had elevated levels of Sp1 and BACE1, whereas 12/15-LO-deficient mice had reduced levels of both. Preventing Sp1 activation by pharmacologic inhibition or dominant-negative mutant blocks the 12/15-LO-dependent elevation of Aβ and BACE1 levels. Interpretation: Our findings demonstrate a novel pathway by which 12/15-LO increases the amyloidogenic processing of APP through a Sp1-mediated transcriptional control of BACE1 levels that could have implications for AD pathogenesis and therapy. ANN NEUROL 2012;71:57-67
