加利福尼亚大学圣地亚哥医学院的研究人员首次在散发性遗传性老年痴呆症在体模型上创造了细胞衍生的干细胞，利用源自患可怕神经退行性疾病患者的诱导多功能干细胞。
"此前，从来没有在皿中创造过高度纯化、功能性的人类老年痴呆症神经元"，研究的通讯作者Lawrence Goldstein博士说，他是细胞与分子医学系的教授，也是霍华德 · 休斯医学研究所 的研究员、加利福尼亚大学圣地亚哥干细胞计划的主要负责人，"这是第一步。这些不是完全的模型。它们是一种观点的证据。但是，现在我们知道怎样制造它们。这要求格外小心与勤奋，实际上是诱导一致行为的严格质量控制，但是我们能做到"。
这个壮举发表在1月25日版的杂志Nature上，代表着一种研究AD病因的新的、急需的方法，AD是一种折磨着近540万美国人的进行性痴呆。更重要的是，活细胞为开发与测试此病治疗药物提供了一种前所未有的工具。
"我们正在研究人类大脑。你们在病人上不能只做活组织检查"， Goldstein说，"相反，研究人员不得不围绕着它做工作，如在非神经元细胞中模仿此疾病的某些方面或用有限的动物模型进行模仿。这两种方法都不令人满意。"
Goldstein和同事们从皮肤组织中提取初级成纤维细胞，所用的皮肤组织分别取自两个患家族性AD（与一种遗传易感性有关的罕见、早发性疾病）的病人、两个散发型AD患者（病因未知的常见形式）和两个无已知神经学问题的正常人。他们将成纤维细胞重编程为诱导多功能干细胞（iPSC），这些细胞能分化成为起作用的神经元。
源自老年痴呆症患者的iPSC衍生神经元展现出正常的电生理活性，形成功能性突触联系，精确地显示出AD信号灯作用。具体地说，它们拥有与疾病相关的高于正常水平的蛋白质。
用体外的老年痴呆症神经元，科学家们能更深入地研究AD如何开始发病，绘制最后破坏与如记忆般的认知元件相关的大脑细胞的生化过程。目前，AD研究大部分依赖于死后组织的研究，这些组织往往是长时间损伤后的。
"健康神经元与老年痴呆症神经元间的区别是细微的"， Goldstein说，"这基本上可归结为长时间累积的具有灾难性后果的低水平损伤"。
研究人员已经得到一些惊人的研究发现。"在这项研究中，我们展示了老年痴呆症神经元中的早期变化，这些变化被认为是疾病过程中的始发事件，证明不是那么明显"， Goldstein说，补充说他们发现了一件发挥更大作用的不同早期事件。
科学家们也发现，来自2个散发型AD患者其中一个的神经元展现出可能与此疾病相关的生化改变。这个发现表明，这种疾病可能有一些亚类，将来潜在的治疗方法可能针对于AD患者的特殊群体。
虽然只是个开始，Goldstein强调说，iPSC源性老年痴呆症神经元在绝斗中呈现出巨大的机会。"在结束的那一天，我需要用象这些一样的细胞来更好地理解老年痴呆症，来寻找治疗药物。我们需要做我们能做的每一件事，因为这个疾病的花费太大、太可怕以致于不敢考虑。没有解决办法 ，它将在感情上、经济上击溃我们。"（生物谷bioon.com）
doi:10.1038/nature10821
PMC:
PMID:
Probing sporadic and familial Alzheimer's disease using induced pluripotent stem cells
Mason A. Israel, Shauna H. Yuan, Cedric Bardy, Sol M. Reyna, Yangling Mu, Cheryl Herrera,Michael P. Hefferan, Sebastiaan Van Gorp, Kristopher L. Nazor, Francesca S. Boscolo, Christian T. Carson, Louise C. Laurent, Martin Marsala, Fred H. Gage, Anne M. Remes, Edward H. Koo &Lawrence S. B. Goldstein
Abstract Our understanding of Alzheimer's disease pathogenesis is currently limited by difficulties in obtaining live neurons from patients and the inability to model the sporadic form of the disease. It may be possible to overcome these challenges by reprogramming primary cells from patients into induced pluripotent stem cells (iPSCs). Here we reprogrammed primary fibroblasts from two patients with familial Alzheimer's disease, both caused by a duplication of the amyloid-β precursor protein gene1 (APP; termed APPDp), two with sporadic Alzheimer's disease (termed sAD1, sAD2) and two non-demented control individuals into iPSC lines. Neurons from differentiated cultures were purified with fluorescence-activated cell sorting and characterized. Purified cultures contained more than 90% neurons, clustered with fetal brain messenger RNA samples by microarray criteria, and could form functional synaptic contacts. Virtually all cells exhibited normal electrophysiological activity. Relative to controls, iPSC-derived, purified neurons from the two APPDp patients and patient sAD2 exhibited significantly higher levels of the pathological markers amyloid-β(1-40), phospho-tau(Thr?231) and active glycogen synthase kinase-3β (aGSK-3β). Neurons from APPDp and sAD2 patients also accumulated large RAB5-positive early endosomes compared to controls. Treatment of purified neurons with β-secretase inhibitors, but not γ-secretase inhibitors, caused significant reductions in phospho-Tau(Thr?231) and aGSK-3β levels. These results suggest a direct relationship between APP proteolytic processing, but not amyloid-β, in GSK-3β activation and tau phosphorylation in human neurons. Additionally, we observed that neurons with the genome of one sAD patient exhibited the phenotypes seen in familial Alzheimer's disease samples. More generally, we demonstrate that iPSC technology can be used to observe phenotypes relevant to Alzheimer's disease, even though it can take decades for overt disease to manifest in patients.
