在患更常见的迟发性形式的病人中,已经发现与遗传性、早发性阿尔茨海默症相关的相同基因突变。
由华盛顿大学圣路易斯医学院研究人员所做的发现可能导致医生和研究人员改变对阿尔茨海默症分类的方式。
他们在二月一日的在线杂志PLoS One（公共科学图书馆）上报道了他们的实验结果。
"我们可能不应该认为早发性疾病与遗传性一样，迟发性疾病如散发性一样，因为散发性病例和家族性聚集发生在2个年龄人群中"，通讯作者Alison M. Goate哲学博士说，"我认为这是合理的推理，在早发性和迟发性疾病中至少某些病例具有相同原因。我们的发现表明，无论阿尔茨海默症发病在哪一个年龄，这种疾病的机制可能是相同的。在较年轻时患此病的人可能有更多的风险因素，更少的保护因素，但两者的机制似乎是相同的。"
研究人员使用新一代测序法分析与痴呆症有关的基因。他们对淀粉样前体蛋白基因（APP）、PSE N1基因和早老素（PSEN2）基因进行测序。这些基因的突变已被确定为导致早发性阿尔茨海默症的原因。他们也对微管相关蛋白tau(MAPT)基因和颗粒蛋白前体（GRN）基因，它们已与另一种包括称为额颞叶痴呆的记忆丧失的疾病遗传形式相关。
"我们在家族中发现阿尔茨海默症基因中增加的罕见变异，这个家族中的4个或更多的成员受迟发性疾病"，Goate、Samuel和Mae S. Ludwig教授说，他们分别是精神病学、神经病学和遗传学教授，也是蛋白质聚集和神经退行性病变希望中心计划的共同主任。"相对正常人而言，这些基因的变化是具痴呆症家族史的阿尔茨海默症患者中较常见的。这表明，这些基因变异中的一些很可能对阿尔茨海默病风险性起作用"。
该研究还在一些阿尔茨海默症患者中发现MAPT 和 GRN基因的突变，表明他们已被错误地诊断为阿尔茨海默症，此时他们反而是额颞叶痴呆。
Goate和她的同事们研究了440个家庭成员的这五个基因，这些家庭中每一家庭至少有4个成员被诊断患有阿尔茨海默症。他们在所分析的13%样本中发现阿尔茨海默症相关的关键基因的罕见变异。
"在这些罕见基因变异中，我们认为约5%可能有助于阿尔茨海默病"， 该研究第一作者Carlos Cruchaga博士说，他是精神病学副教授，"这可能似乎不是很多，但很多人有迟发性阿尔茨海默症以致具有这些基因变化的甚至非常小比例的患者能代表非常大量的受影响的个人。"
Goate ，他是1991年第一位确定与遗传性、早发性阿尔茨海默病相关的APP基因突变的科学家，现在想要密切关注那些家庭，这些家庭具有多例阿尔茨海默病，但在先前确定的阿尔茨海默症基因中无突变。她说，他们携带有科学家们还不知道的基因的突变也是可能的。她相信，新测序技术能加速这些基因的发现。事实上，研究人员指出象这样的研究在几年前是不可能的。
"用新一代测序技术，现在这些基因在同一时间内测序成为可能"， Cruchaga说，"我们直到现在才做此研究的理由是，15到20年前当时这些基因刚刚被确定，每个基因单独测序将花很多年时间。"
Cruchaga和Goate指出，新技术和他们的新研究结果表明在具有阿尔茨海默病家族病史的人中对这些基因测序是值得的。
"我们愿意看到诊断患迟发性疾病的医生询问关于家族历史的详细问题"， Goate说，"我确信很多医生可能已经这么做了，但是在这些具有很强家族史的家庭中，考虑筛选基因突变不是不合理的。"
她说，这种筛查也可能淘汰被认为患阿尔茨海默病的人，他们确实在与额颞叶痴呆相关的基因中有变化。
Goate 和 Cruchaga都同意，他们的发现的一个结果可能在此疾病分类的方式上有变化，他们的发现就是相同基因可能与阿尔茨海默氏病早发性和迟发性形式都相关。
"这总是有些武断，找出早发性在哪里结束，迟发性在哪里开始"，Goate说，"所以，我不再将早发性和迟发性疾病看作是不同疾病。我认为他们是一个连续的阶段。"（生物谷bioon.com）
doi:10.1371/journal.pone.0031039
PMC:
PMID:
Rare Variants in APP, PSEN1 and PSEN2 Increase Risk for AD in Late-Onset Alzheimer's Disease Families
Carlos Cruchaga, Sumitra Chakraverty, Kevin Mayo, Francesco L. M. Vallania, Robi D. Mitra, Kelley Faber, Jennifer Williamson, Tom Bird, Ramon Diaz-Arrastia, Tatiana M. Foroud, Bradley F. Boeve, Neill R. Graff-Radford, Pamela St. Jean, Michael Lawson, Margaret G. Ehm, Richard Mayeux, Alison M. Goate
Abstract Pathogenic mutations in APP, PSEN1, PSEN2, MAPT and GRN have previously been linked to familial early onset forms of dementia. Mutation screening in these genes has been performed in either very small series or in single families with late onset AD (LOAD). Similarly, studies in single families have reported mutations in MAPT and GRN associated with clinical AD but no systematic screen of a large dataset has been performed to determine how frequently this occurs. We report sequence data for 439 probands from late-onset AD families with a history of four or more affected individuals. Sixty sequenced individuals (13.7%) carried a novel or pathogenic mutation. Eight pathogenic variants, (one each in APP and MAPT, two in PSEN1 and four in GRN) three of which are novel, were found in 14 samples. Thirteen additional variants, present in 23 families, did not segregate with disease, but the frequency of these variants is higher in AD cases than controls, indicating that these variants may also modify risk for disease. The frequency of rare variants in these genes in this series is significantly higher than in the 1,000 genome project (p = 5.09×10?5; OR = 2.21; 95%CI = 1.49-3.28) or an unselected population of 12,481 samples (p = 6.82×10?5; OR = 2.19; 95%CI = 1.347-3.26). Rare coding variants in APP, PSEN1 and PSEN2, increase risk for or cause late onset AD. The presence of variants in these genes in LOAD and early-onset AD demonstrates that factors other than the mutation can impact the age at onset and penetrance of at least some variants associated with AD. MAPT and GRN mutations can be found in clinical series of AD most likely due to misdiagnosis. This study clearly demonstrates that rare variants in these genes could explain an important proportion of genetic heritability of AD, which is not detected by GWAS.
