凯斯西储大学医学院（Case Western Reserve University School of Medicine）神经科学家在努力寻找阿尔茨海默病治疗方法中已取得了戏剧性的突破。研究人员的发现被发表在期刊Science上，此发现表明一种用于小鼠上的药物出现迅速逆转由老年痴呆症发病所导致的病理性、认知性和记忆性缺陷。研究结果指出药物贝沙罗汀有帮助大约540万患进展性脑疾病美国人的巨大潜力。
贝沙罗汀被美国食品和药物管理局批准用于治疗癌症已有十多年时间。这些实验探讨药物是否也可能被用来帮助阿尔茨海默病患者，而且这实验结果很有前途。
阿尔茨海默病发生在大部分无法清除大脑中自然出现的β-淀粉样蛋白的机体上。在2008年，凯斯西储大学研究人员神经科学教授Gary Landreth博士发现，大脑中主要胆固醇载体载脂蛋白（ApoE）使β-淀粉样蛋白容易被清除。凯斯西储大学医学院的神经科学教授Landreth是本研究的通讯作者。
Landreth和他的同事选择探讨贝沙罗汀对载脂蛋白表达增加的作用。大脑载脂蛋白水平的提高反过来加速大脑β-淀粉样蛋白的清除。贝沙罗汀通过刺激视黄醇类X受体（RXR）起作用，这控制着产生多少量的载脂蛋白。
研究人员尤其被研究人员被贝沙罗汀改善记忆障碍和行为的速度所惊呆了，即使它也起逆转阿尔茨海默病病理的作用。目前科学界的观点是小的β-淀粉样蛋白可溶性形式导致在动物模型和病人上所观察到的记忆缺陷。然而，给予贝沙罗汀六小时内，可溶性淀粉样蛋白水平下降了25%；更令人印象深刻的是，此效果持续了三天之久。最后，这种转变与三个不同阿尔茨海默氏症小鼠模型上的广泛行为迅速改善相关。
改进行为的一个例子包括小鼠典型的筑巢本能。当老年痴呆症小鼠遇到适合筑巢的材料，在这种情况下，就是面巾纸，他们除了筑巢就没有创造一个空间。这种反应表明，他们失去了将面巾纸与筑巢机会联系的能力。然而，只在贝沙罗汀治疗后72小时，小鼠开始使用面巾纸筑巢。服用这个药物也提高了小鼠对气味的感觉与反应的能力。
贝沙罗汀治疗也迅速起作用来刺激从大脑中去除淀粉样斑块。该斑块是大脑中形成的淀粉样蛋白压缩聚集物，是阿尔茨海默病的病理性标志。研究人员发现，一半以上斑块在72小时内就已被清除了。最终，减少量总计为75%。看来，贝沙罗汀重新改编大脑免疫细胞来吃或吞噬淀粉样沉着物。这项观察表明，药物解决了大脑内β淀粉样蛋白可溶性和沉积形式的数量，并逆转小鼠这种疾病的病理特征。
这项研究确定了阿尔茨海默病主要遗传危险因素与解决它的潜在治疗方法之间的联系。人类有三种形式的载脂蛋白E：ApoE2，ApoE 3和ApoE 4。ApoE 4基因的拥有大大增加发展阿尔茨海默病的可能性。Landreth实验室以前已经表明，ApoE的这种形式在它的清除淀粉样蛋白能力是受损的。新研究表明，大脑中ApoE水平的提高可能是清除与受损记忆和认知的淀粉样蛋白形式的一个有效治疗策略。
"这是一个前所未有的发现"， 凯斯西储大学医学院候选人、此研究第一作者Paige Cramer博士说，"以前，小鼠阿尔茨海默病的最现存的治疗方法需要几个月时间来减少大脑中的斑块。"
Landreth教授补充道："这是一个特别令人振奋的、有益的研究，因为我们已发现的新科学和阿尔茨海默氏病治疗潜在的希望。我们必需明确，药物在这种疾病的小鼠模型上作用相当好。我们的下一个目标是确定此药物是否同样也在人身上起作用。我们处于将这种基础医学发现转化为一种治疗方法的早期阶段。"
此研究的合著者、凯斯西储大学医学院神经科学助理教授Daniel Wesson博士也同意。
"许多人常常认为老年痴呆症是一个记忆和学习的问题，但普遍的现实是这种疾病蔓延至整个大脑，这造成严重的众多功能的损伤"，他说，"这项表明广谱行为保护和相应的脑功能的研究结果非常令人振奋，并表明阿尔茨海默病治疗中这种方法的使用大有希望。"
贝沙罗汀具有良好的安全性和副作用的资料。凯斯西储大学医的研究人员希望，这些特性将有助于加快向药物临床试验的过渡。
Landreth教授说中等资源资助这个自称"遥不可及想法"。关键的支持来自Blanchette Hooker Rockefeller 基金会、Thome基金会与美国国家卫生研究院。（生物谷bioon.com）
doi:10.1126/science.1217697
PMC:
PMID:
ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models
Paige E. Cramer, John R. Cirrito, Daniel W. Wesson, C. Y. Daniel Lee, J. Colleen Karlo, Adriana E. Zinn, Brad T. Casali, Jessica L. Restivo, Whitney D. Goebel, Michael J. James, Kurt R. Brunden, Donald A. Wilson, and Gary E. Landreth
ABSTRACT Alzheimer's disease is associated with impaired clearance of β-amyloid from the brain, a process normally facilitated by apolipoprotein E (ApoE). ApoE expression is transcriptionally induced through the action of the nuclear receptors peroxisome proliferator activated receptor (PPARγ) and liver X receptors (LXR) in coordination with retinoid X receptors (RXR). Oral administration of the RXR agonist, bexarotene, to a murine model of Alzheimer's disease resulted in enhanced clearance of soluble Aβ within hours in an apoE-dependent manner. Aβ plaque area was reduced >50% within just 72 hours. Furthermore, bexarotene stimulated the rapid reversal of cognitive, social, and olfactory deficits and improved neural circuit function. Thus, RXR activation stimulates physiological Aβ clearance mechanisms, resulting in the very rapid reversal of a broad range of Aβ-induced deficits.
