2012年10月17日 讯 /生物谷BIOON/ --用来阻止移植物排斥的药物雷帕霉素(rapamycin)可能能够延缓诸如阿尔茨海默病和帕金森病之类的神经退化性疾病的发作。这是刊登在Nature期刊上的一项研究的主要结论。这项研究是由来自西班牙贝尔维治生物医学研究院和意大利的里雅斯特大学国际高等研究学院的研究人员共同完成的。
5年前，贝尔维治生物医学研究院神经病理学小组负责人Isidro Ferrer博士和来自的里雅斯特大学国际高等研究学院的研究人员开始合作开展研究。当时他们观察到帕金森病人缺乏UCHL1蛋白，不过在那时，他们不知道导致这种缺乏的机制是什么。为此，他们重点研究多巴胺能神经元如何参与帕金森病产生。
最为常见的假设是DNA序列片段通过mRNA分子编码一种蛋白。与这种假设相反的是，研究人员发现它反向发生作用。他们发现这种蛋白与它的镜像蛋白(mirror protein)存在平衡：这两种蛋白具有相反的构象，而且它们彼此是相互控制着的。如果镜像蛋白位于细胞核中，那么它不与这种蛋白相互租用，但是如果它在细胞质中，那么它们彼此之间发生相互作用。
就帕金森病而言，蛋白UCHL1的水平似乎下降了，并且它的镜像蛋白也位于细胞核和细胞质中。因此，研究人员寻求一种方法从细胞核中提取出镜像蛋白，让它与原始的UCHL1蛋白相互作用。他们发现雷帕霉素能够将这些镜像蛋白从细胞核中提取出来。这种药物允许这两种蛋白---UCHL1蛋白和它的镜像蛋白---在细胞质中结合在一起，从而可能校正帕金森病中发生的错误。
这项体外研究描述了一种新的未知机制。UCHL1镜像蛋白必须而且应当在细胞核中积累起来、逃离细胞质，并与UCHL1蛋白结合在一起。这两种蛋白的结合让这个系统能够运转起来。
Isidro Ferrer说，“雷帕霉素不能治愈帕金森病，但是它可能延缓诸如阿尔茨海默病和帕金森病之类的神经退化性疾病的发作。雷帕霉素能够保护和延缓这些疾病的起始。它能够完成治疗，但是它应当与其他现存的治疗方法结合起来进行治疗。”(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1038/nature11508
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Long non-coding antisense RNA controls Uchl1 translation through an embedded SINEB2 repeat
Claudia Carrieri,1, 11 Laura Cimatti,1, 11 Marta Biagioli,1, 2 Anne Beugnet,3 Silvia Zucchelli,1, 2 Stefania Fedele,1 Elisa Pesce,3 Isidre Ferrer,4 Licio Collavin,5, 6 Claudio Santoro,7 Alistair R. R. Forrest,8 Piero Carninci,8 Stefano Biffo,3, 9 Elia Stupka10 & Stefano Gustincich
Most of the mammalian genome is transcribed. This generates a vast repertoire of transcripts that includes protein-coding messenger RNAs, long non-coding RNAs (lncRNAs) and repetitive sequences, such as SINEs (short interspersed nuclear elements). A large percentage of ncRNAs are nuclear-enriched with unknown function. Antisense lncRNAs may form sense–antisense pairs by pairing with a protein-coding gene on the opposite strand to regulate epigenetic silencing, transcription and mRNA stability. Here we identify a nuclear-enriched lncRNA antisense to mouse ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (Uchl1), a gene involved in brain function and neurodegenerative diseases11. Antisense Uchl1 increases UCHL1 protein synthesis at a post-transcriptional level, hereby identifying a new functional class of lncRNAs. Antisense Uchl1 activity depends on the presence of a 5′ overlapping sequence and an embedded inverted SINEB2 element. These features are shared by other natural antisense transcripts and can confer regulatory activity to an artificial antisense to green fluorescent protein. Antisense Uchl1 function is under the control of stress signalling pathways, as mTORC1 inhibition by rapamycin causes an increase in UCHL1 protein that is associated to the shuttling of antisense Uchl1 RNA from the nucleus to the cytoplasm. Antisense Uchl1 RNA is then required for the association of the overlapping sense protein-coding mRNA to active polysomes for translation. These data reveal another layer of gene expression control at the post-transcriptional level.
