2012年10月30日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，Journal of Cell Biology杂志上刊登的一项研究揭示了转录因子STAT3是保留在神经细胞轴突中帮助防止神经退行性疾病。这一发现可能为未来开发治疗药物以减缓神经损伤与神经退行性疾病铺平了道路。
卢伽雷氏病（Lou Gehrig's Disease）及其他神经退行性疾病中，神经细胞经常出现死亡，轴突日益恶化。而最新研究证实轴突变性可能是患者一个治疗转折点。研究人员测试了几种能够保存轴突的蛋白质。这些分子之一CNTF能在啮齿类动物抢救轴突，延长他们的生命。但它在临床试验中，引起严重的副作用。
基于以上考虑，德国维尔茨堡大学Michael Sendtner等研究人员猜测CNTF的下游可能是一个理想作用环节来治疗运动神经元疾病。
为了分析CNTF是如何工作的，Sendtner和他的同事们研究了突变小鼠，以模仿ALS。研究人员发现，CNTF不仅防止啮齿类动物运动神经元的萎缩，同时也减少轴突的肿胀，轴突肿胀是变性的标记。
据了解，CNTF能间接开启转录因子STAT3，因此，研究人员希望确定STAT3是否是CNTF保护轴突的背后原因。他们测试是否CNTF可以保护缺乏STAT3的运动神经元，发现轴突缺乏STAT3基因的小鼠给予神经营养因子治疗后，缺乏STAT3的轴突是对照组的一半。
一旦STAT3被激活时，STAT3进入神经元细胞核内开启基因。但是，研究人员惊奇地发现轴突STAT3并没有移动到细胞核内，而在轴突外面发挥影响。具体来说，该团队发现激活的STAT3抑制Stathmin蛋白，Stathmin会破坏正常微管。当从突变小鼠除去Stathmin蛋白后，突变小鼠运动神经元轴突与正常小鼠轴突以相同的速率生长，突变小鼠给予CNTF后，轴突生长更快快。这些结果表明神经营养因子主要抑制Stathmin蛋白，刺激轴突生长，阻止Stathmin蛋白的药物可能减缓神经退行性疾病患者神经元衰退。（生物谷：Bioon.com）
doi:10.1083/jcb.201203109
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Local axonal function of STAT3 rescues axon degeneration in the pmn model of motoneuron disease.
Bhuvaneish Thangaraj Selvaraj, Nicolas Frank, Florian L.P. Bender, Esther Asan, and Michael Sendtner.
Axonal maintenance, plasticity, and regeneration are influenced by signals from neighboring cells, in particular Schwann cells of the peripheral nervous system. Schwann cells produce neurotrophic factors, but the mechanisms by which ciliary neurotrophic factor (CNTF) and other neurotrophic molecules modify the axonal cytoskeleton are not well understood. In this paper, we show that activated signal transducer and activator of transcription-3 (STAT3), an intracellular mediator of the effects of CNTF and other neurotrophic cytokines, acts locally in axons of motoneurons to modify the tubulin cytoskeleton. Specifically, we show that activated STAT3 interacted with stathmin and inhibited its microtubule-destabilizing activity. Thus, ectopic CNTF-mediated activation of STAT3 restored axon elongation and maintenance in motoneurons from progressive motor neuronopathy mutant mice, a mouse model of motoneuron disease. This mechanism could also be relevant for other neurodegenerative diseases and provide a target for new therapies for axonal degeneration.
