2012年11月23日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，麦吉尔大学和蒙特利尔大学研究人员发现一种关键蛋白质的合成与自闭症谱系障碍（ASD）有关联。
蛋白质的合成也称为mRNA的翻译，细胞制造蛋白质的过程。该机制涉及细胞和机体功能的各个方面。一项新的研究发现，在小鼠体内异常高的一组神经元蛋白neuroligins的合成，能导致出现ASD症状。研究结果还显示，成年小鼠的自闭症样行为可以通过抑制蛋白质的合成化合物或基因靶向neuroligins治疗来纠正。他们的研究结果发表在Nature杂志上。
自闭症谱系障碍（ASD）包括三个方面：人际交往，沟通和重复的兴趣或行为。根总部设在美国疾病控制和预防中心报答，在88名儿童有一人患有ASD，自闭症谱系障碍在所有种族和社会经济群体中都存在。自闭症发病男生高于女生，女生为252分之一，男孩为54之一。
麦吉尔大学的生物化学系，医学院和古德曼癌症研究中心Nahum Sonenberg教授解释：该研究专门阐明了失调蛋白质合成在癌症病因的作用。然而，研究团队惊讶地发现，类似的机制也可能与ASD发展有关联。我们使用了删除了控制蛋白质合成开始的关键基因小鼠模型，在这些小鼠中，neuroligins产生增加。Neuroligins对于神经细胞间突触的连接形成和调控，以及维持神经元间信息的传递平衡起关键作用。
Christos Gkogkas说：自2003年来发现ASD与neuroligin突变有关以来，气宗确切的分子机制尚不清楚。该研究工作是第一次揭示了neuroligins与小鼠突触功能的改变和自闭症样行为有关。最关键的是，我们成功逆转了成年小鼠的ASD样症状。首先，我们使用的化合物，以前是用于治疗癌症的，这一化合物可以减少蛋白质neuroligin的合成。其次，我们使用非复制型病毒作为载体可以控制neuroligins的过多合成。
博士Sonenber表示：计算机模拟在本研究中发挥了重要作用，通过使用新的复杂的计算机算法，我们确定了neuroligins mRNAs的独特结构。
研究人员发现neuroligins的合成失调提高了突触活性，进而导致脑细胞抑制与兴奋之间平衡被打破。Claude Lacaille 教授说：通过选择性减少neuroligin的合成，逆转了细胞中突触兴奋改变，抑制了小鼠自闭样行为。这项研究由加拿大卫生研究院（CIHR）、自闭症机构等资助。（生物谷：Bioon.com）
doi:10.1038/nature11628
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Autism-related deficits via dysregulated eIF4E-dependent translational control
Christos G. Gkogkas, Arkady Khoutorsky, Israeli Ran, Emmanouil Rampakakis, Tatiana Nevarko, Daniel B. Weatherill, Cristina Vasuta, Stephanie Yee, Morgan Truitt, Paul Dallaire, Fran?ois Major, Paul Lasko, Davide Ruggero, Karim Nader, Jean-Claude Lacaille, Nahum Sonenberg.
Hyperconnectivity of neuronal circuits due to increased synaptic protein synthesis is thought to cause autism spectrum disorders (ASDs). The mammalian target of rapamycin (mTOR) is strongly implicated in ASDs by means of upstream signalling; however, downstream regulatory mechanisms are ill-defined. Here we show that knockout of the eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 2 (4E-BP2)—an eIF4E repressor downstream of mTOR—or eIF4E overexpression leads to increased translation of neuroligins, which are postsynaptic proteins that are causally linked to ASDs. Mice that have the gene encoding 4E-BP2 (Eif4ebp2) knocked out exhibit an increased ratio of excitatory to inhibitory synaptic inputs and autistic-like behaviours (that is, social interaction deficits, altered communication and repetitive/stereotyped behaviours). Pharmacological inhibition of eIF4E activity or normalization of neuroligin 1, but not neuroligin 2, protein levels restores the normal excitation/inhibition ratio and rectifies the social behaviour deficits. Thus, translational control by eIF4E regulates the synthesis of neuroligins, maintaining the excitation-to-inhibition balance, and its dysregulation engenders ASD-like phenotypes.
