近日，斯克里普斯研究所（TSRI）科学家们发现了一种新的分子调节途径在大脑信息处理中发挥了重要的作用。这项研究发表在11月9日的Cell杂志上，研究着重于阐述一种蛋白质HDAC4在调节神经元之间通信中的至关重要作用。
突触使神经元进行信息交换，是极其复杂的。当神经元接收来自其他神经元的兴奋性输入包括视觉，听觉和嗅觉等感官体验等，其中许多基因会被诱导表达。这个过程影响神经回路，在学习和记忆中起着至关重要的作用。
马希莫夫实验室对了解突触的形成和调节有浓厚兴趣。先前的研究已经发现一些因素是这些基因在大脑中活性转录所必需的，但马希莫夫注意到许多难题仍然有待解决。例如大多数是突触相关基因在胚胎脑组织中是沉默的，不接收来自外部世界的直接感官输入。这些基因在出生后不久被抑制，但基本机制科学家们仍然知之甚少。
研究团队聚焦于IIa类组蛋白去乙酰化酶（HDACs），其中包括HDAC4，部分原因是因为他们与非神经组织中的转录调控有关。在神经元中，HDAC4从细胞核向细胞质易位可能会引发突触活动。我们发现突变小鼠大脑中缺乏兴奋性递质释放导致HDAC4在神经元细胞核积累，但核HDAC4抑制参与突触的沟通和记忆的形成有关的什么基因池是真正要解决的。
为了了解更多有关HDAC4在大脑中的功能，团队需要研究其在小鼠模型中的作用。首先，科学家们克服了严重的技术障碍，因为HDAC4也有保护神经元细胞凋亡（程序性细胞死亡）作用，因此该基因完全失活会导致神经退行性疾病。为了解决这个问题，团队将小鼠携带突变形式的HDAC4，HDAC4不能从细胞核易位，这种突变HDAC4就抑制转录，而不影响神经元的活动。结果研究发现，这些突变HDAC4老鼠学习和记忆与正常小鼠不同，他们的记忆力减退与突触传递受阻。（生物谷：Bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2012.09.037
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HDAC4 Governs a Transcriptional Program Essential for Synaptic Plasticity and Memory
Richard Sando, Natalia Gounko, Simon Pieraut, Lujian Liao, John Yates, Anton Maximov.
Neuronal activity influences genes involved in circuit development and information processing. However, the molecular basis of this process remains poorly understood. We found that HDAC4, a histone deacetylase that shuttles between the nucleus and cytoplasm, controls a transcriptional program essential for synaptic plasticity and memory. The nuclear import of HDAC4 and its association with chromatin is negatively regulated by NMDA receptors. In the nucleus, HDAC4 represses genes encoding constituents of central synapses, thereby affecting synaptic architecture and strength. Furthermore, we show that a truncated form of HDAC4 encoded by an allele associated with mental retardation is a gain-of-function nuclear repressor that abolishes transcription and synaptic transmission despite the loss of the deacetylase domain. Accordingly, mice carrying a mutant that mimics this allele exhibit deficits in neurotransmission, spatial learning, and memory. These studies elucidate a mechanism of experience-dependent plasticity and define the biological role of HDAC4 in the brain.
