2012年12月01日 讯 /生物谷BIOON/ --来自美国纽约大学兰贡医学中心(NYU Langone Medical Center)的研究人员鉴定出两个基因参与建立呼吸所需的神经元回路。他们的发现可能有助于人们开发出治疗脊髓损伤和诸如肌肉萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)之类的神经退化性疾病的疗法。相关研究结果发表在2012年12月那期的Nature Neuroscience期刊上。
这项研究鉴定出一种分子密码能够区分一组控制肌肉的被称作膈神经运动柱(phrenic motor column, PMC)的神经元。这些细胞可能是人体最重要的运动神经元。
PMC神经元沿着它们的成束轴突持续传递电化学信号到隔膜肌上，从而允许肺部按照自然的呼吸节律进行扩张和放松。论文通信作者Jeremy Dasen博士说，“我们如今拥有一系列分子标记物来区分PMC神经元和其他的运动神经元群体，这样我们就能够详细地研究它们和寻找出选择性地增加它们存活的方法。”PMC神经元退化是患有ALS和脊髓损伤的病人的主要原因。
为了在小鼠体内找出区分PMC神经元和它们周围的脊髓运动神经元，论文第一作者Polyxeni Philippidou博士将一种逆行的荧光示踪剂注射进膈神经(phrenic nerve)中，其中膈神经将PMC和隔膜连接在一起。他接着寻找当示踪剂返回PMC中时发生荧光的脊髓神经元。他使用在运动神经元及其轴突中表达绿色荧光蛋白(green fluorescent protein, GFP)的转基因小鼠来观察膈神经。在注意到这些PMC神经元的特征性基因表达模式后，Philippidou博士开始确定它们的特异性作用。最终，他利用一种复杂的转基因小鼠品种揭示出两个基因Hoxa5和Hoxc5是PMC正确发育的主要控制者。
当在小鼠胚胎运动神经元中沉默基因Hoxa5和Hoxc5时，研究人员发现PMC不能形成正常的紧密柱状结构，而且也不能与隔膜正确地连接在一起，从而使得新生的动物不能呼吸。Dasen博士说，“即便在胎儿发育后期剔除这些基因，PMC神经元群体下降，而且膈神经在隔膜肌上不能形成足够的分支。”
Dasen博士计划利用这些发现来协助理解更为广泛的呼吸回路，包括脑干中产生节律的神经元，其中这些神经元对二氧化碳水平、压力和其他环境因子作出反应。
doi: 10.1038/nn.3242
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PMID:
Sustained Hox5 gene activity is required for respiratory motor neuron development
Polyxeni Philippidou,1 Carolyn M Walsh,1 Josée Aubin,2 Lucie Jeannotte2 & Jeremy S Dasen
Respiration in mammals relies on the rhythmic firing of neurons in the phrenic motor column (PMC), a motor neuron group that provides the sole source of diaphragm innervation. Despite their essential role in breathing, the specific determinants of PMC identity and patterns of connectivity are largely unknown. We show that two Hox genes, Hoxa5 and Hoxc5, control diverse aspects of PMC development including their clustering, intramuscular branching, and survival. In mice lacking Hox5 genes in motor neurons, axons extend to the diaphragm, but fail to arborize, leading to respiratory failure. Genetic rescue of cell death fails to restore columnar organization and branching patterns, indicating these defects are independent of neuronal loss. Unexpectedly, late Hox5 removal preserves columnar organization but depletes PMC number and branches, demonstrating a continuous requirement for Hox function in motor neurons. These findings indicate that Hox5 genes orchestrate PMC development through deployment of temporally distinct wiring programs.
