美国斯克利普斯研究所发现了一个大脑的新通路，在大脑处理信息的过程中扮演着重要的作用。他们的研究还探讨了这个通路的不平衡会如何引起人类的感知异常。同时,研究还表明这个路径的失衡可能引发人类认知能力异常.相关研究结果刊登在Cell杂志上。
这项研究关注的重点是一种叫做HDAC4的蛋白质的活动。研究者们发现，某些基因对于神经细胞之间的沟通是非常重要的，而HDAC4则对于规范这些基因至关重要。
“我们发现，HDAC4会抑制这些基因，而它的作用被回路中的其他神经细胞所控制。”参与研究的助理教授Anton Maximov说。
神经突触是神经细胞之间交流信息的连接点，结构非常复杂，由几百个基因构成。当神经细胞从其他神经细胞接收到输入信息时，会涉及到许多基因，包括被视觉、听觉和嗅觉等感官激发起来的基因。这个过程会影响神经回路的形成，在学习和记忆过程发挥重要的作用。
Maximov实验室希望了解，突触是如何形成和被管理的。以前的研究已经发现有一些非常重要的因素，但是Maxomov认为还有许多问题没有解决。例如，大多数与突触相关的基因在胚胎期的大脑中都是沉默的，不会从外界直接接收感觉输入信息。这些基因在出生后不久就会活跃起来，而科学家对这个过程背后的机制知之甚少。
Richard Sando III是Maximov实验室的一员，是这项研究的第一作者。他说，研究团队对IIa型组蛋白很感兴趣，包括HDAC4。其中部分原因是这些蛋白对于管理非神经组织的转录非常重要。
他说，“IIa型组蛋白能够根据不同的信号改变细胞定位。这意味着，在神经细胞中，HDAC4从细胞核转移到细胞质可能是突触活动引起的。我们发现，那些无法接收大脑刺激信号的小鼠的神经细胞核中都积累了大量HDAC4。但是我们的发现真正令人激动的地方在于，细胞核中的HDAC4会抑制与沟通和记忆有关的基因。”
为了更加了解HDAC4在大脑中的功能，研究团队希望研究它在小鼠大脑中的作用。但是，科学家首先必须克服一个技术障碍——HDAC4似乎还可以使神经细胞免于凋亡，所以如果将这种基因完全灭活，可能会引起神经退行性变。为了解决这个问题，研究团队培养了携带变异HDAC4的小鼠。这种变异会抑制神经活动的转录。
该团队最近还公布了一项人类基因研究，把人类HDAC4的变异与一种罕见的智力缺陷联系在一起。
“这些人类变异产生的蛋白质与我们在小鼠大脑中植入的变异类似，”Maximov说。“而且，我们的研究发现，这些小鼠都不能像正常小鼠那样学习和回忆。”（生物谷Bioon.com）
doi: 10.1016/j.cell.2012.09.037
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PMID:
HDAC4 Governs a Transcriptional Program Essential for Synaptic Plasticity and Memory
Sando R 3rd, Gounko N, Pieraut S, Liao L, Yates J 3rd, Maximov A.
Neuronal activity influences genes involved in circuit development and information processing. However, the molecular basis of this process remains poorly understood. We found that HDAC4, a histone deacetylase that shuttles between the nucleus and cytoplasm, controls a transcriptional program essential for synaptic plasticity and memory. The nuclear import of HDAC4 and its association with chromatin is negatively regulated by NMDA receptors. In the nucleus, HDAC4 represses genes encoding constituents of central synapses, thereby affecting synaptic architecture and strength. Furthermore, we show that a truncated form of HDAC4 encoded by an allele associated with mental retardation is a gain-of-function nuclear repressor that abolishes transcription and synaptic transmission despite the loss of the deacetylase domain. Accordingly, mice carrying a mutant that mimics this allele exhibit deficits in neurotransmission, spatial learning, and memory. These studies elucidate a mechanism of experience-dependent plasticity and define the biological role of HDAC4 in the brain.
