最新一期的世界顶级学术期刊《美国国家科学院（PNAS）》发布了上海交大研究团队一项重要成果。上海交大系统生物医学研究院教授吴强的科研团队发现一种特殊蛋白质调控机理，阐明了原钙粘蛋白家族在大脑中细胞特异性表达的分子机制。这一研究成果对科学家破解人类基因组的编码调控机制，以及破解精神疾病发病机理将产生深远影响。
上海交大系统生物医学研究院教授吴强5日介绍，人脑含有上千亿个不同的神经细胞，每个神经细胞又形成上万个特异性突触连接。如同世界上没有两片完全相同的树叶一样，人脑的神经细胞也各不相同，而构成其差异的“身份密码”就是由“原钙粘蛋白群”决定的。吴强说，如精神分裂症、自闭症、抑郁症，甚至脑肿瘤等大脑疾病，都可能是因为神经细胞某种蛋白质表达出现问题。如今这一“身份密码”如何产生得以破解，对于研究此类疾病机理将起到关键作用。
吴强形容说，人的每个基因都有若干个激发其活性的“发动机”，称为“启动子”；还有一个增强其活性的“加速器”，称为“增强子”。在一条DNA染色体上，它们往往相隔甚远，它们如何自选组合决定了细胞的差异性，而它们如何选择、连结，是由“绝缘子结合蛋白CTCF”和“染色体粘连蛋白Cohesin”决定的。二者都至关重要，不可或缺，它们控制着原钙原蛋白“启动子”的选择，组成每个神经细胞独特的“身份密码”。
国际评审专家对于该研究给予高度评价，认为其揭示的调控机制在基因表达调控领域具有广泛意义。专家认为，进一步的研究将有助于人们对复杂神经网络形成机理的理解，并促进对脑肿瘤、精神分裂症、自闭症等大脑疾病发病机制研究。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1073/pnas.1219280110
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CTCF/cohesin-mediated DNA looping is required for protocadherin {alpha} promoter choice
Ya Guo, Kevin Monahan, Haiyang Wu, Jason Gertz, Katherine E. Varley, Wei Li, Richard M. Myers, Tom Maniatis, and Qiang Wu
The closely linked human protocadherin (Pcdh) α, β, and γ gene clusters encode 53 distinct protein isoforms, which are expressed in a combinatorial manner to generate enormous diversity on the surface of individual neurons. This diversity is a consequence of stochastic promoter choice and alternative pre-mRNA processing. Here, we show that Pcdhα promoter choice is achieved by DNA looping between two downstream transcriptional enhancers and individual promoters driving the expression of alternate Pcdhα isoforms. In addition, we show that this DNA looping requires specific binding of the CTCF/cohesin complex to two symmetrically aligned binding sites in both the transcriptionally active promoters and in one of the enhancers. These findings have important implications regarding enhancer/promoter interactions in the generation of complex Pcdh cell surface codes for the establishment of neuronal identity and self-avoidance in individual neurons.
