Regulation of the immune response by antigen
Rolf M. Zinkemagel and Hans Hengartne
新乡医学院免疫学教研室 张勇朝 译
怎样、为什么和什么时候特异性T、B淋巴细胞对感染产生应答是有明确规律的。但如何通过实验来证明取决于所用的研究方法。这篇文章我们将讨论受体特异性的指标，决定针对模型抗原的免疫应答能否被精确测量的抗原指标和对致病菌怎样才能引起保护。我们认为抗原的结构、给予的部位、数量及抗原持续存在的时间都是调节免疫应答的决定因素。
宿主和感染物之间的平衡向共生发展。对致病菌而言，这种平衡依赖于由感染物引起的组织细胞的直接损伤水平和感染的动力学。对宿主而言，生存取决于固有的抵抗机制和T、B淋巴细胞库负责的适应性免疫。
发生免疫应答能使宿主受到很大的损害，在某种程度上，这是因为对宿主组织细胞一定程度的伴随性损伤是免疫不可避免的结果和副作用。因此，有益的免疫保护必须和免疫应答能导致的潜在致命的损伤即免疫病理损伤保持平衡发展。另外，免疫系统需要在对自身抗原和细胞不发生特异性反应的情况下控制外来的感染。因此宿主和感染物之间的平衡能反映被感染物所"关心和利用"的系统的强弱以提高两者的共存。这种关系是怎样形成已经被某些持续的病毒感染所证实。例如：疣型乳头瘤病毒不会明显伤害宿主并且能通过长时间逃避免疫系统的监视从而避开启动免疫应答。非细胞病变的肝炎病毒和人体共存，在婴儿出生时通过母体受感染的血液传播给婴儿。当新生儿免疫应答还很不完善时感染，由疾病引起的免疫病理损伤能被避免或降低到和正常的机体相当的水平。
那么免疫系统怎么决定对哪些抗原应该发生全面的免疫应答而哪些不应该呢？重要的是用现在的实验系统怎样才能被精确地测量到呢？
启动和终止免疫应答
免疫系统对抗原是否应答取决于反应性T、B淋巴细胞的相对数量，同时也依赖于T、B细胞受体亲和力的阈值。同等重要的还有抗原的提呈水平及抗原在二级系统淋巴组织（初次免疫应答发生的场所）中停留时间的长短。T、B淋巴细胞对在系统淋巴组织中短暂停留至少3到5天的抗原才产生应答。相反地，T细胞一般不对比如自身抗原等抗原反应，这些抗原在血液和淋巴器官中（包括胸腺、脾、淋巴结和骨髓）以某种水平持续表达。这主要是因为通过彻底的诱导或局部缺失这些T细胞已经自身被消除或功能丧失。在有免疫力的机体中一些非细胞病性持续的系统感染（通过母婴传播）及慢性非细胞性感染或淋巴瘤也能消除T细胞。因而从很多研究涌现出的共同主题就是抗原在淋巴形成系统中持续存在将最终激活并消除所有抗原特异性T细胞。原始T细胞的低数量和自身抗原的持续性也是胸腺的一个特征。因此在没有免疫病理损伤时胸腺中自我反应性T细胞早期诱导的环境缺失。相反，当非细胞病的病毒在特定器官内广泛散布是，有充足数量的原始反应性T细胞的成年机体可能会发生严重免疫病理损伤的免疫应答。
不论抗原来自自身蛋白还是病原体，只要没有到达系统淋巴组织，不仅不能诱导免疫应答，而且不能消除T细胞。例如特异地表达于脑中，胰岛细胞上的抗原（包括异位基因表达的模型抗原）或特异表达的感染性抗原如乳头瘤病毒（该病毒在皮肤角质细胞中成熟）实际上全被免疫系统忽略。然而对这些抗原有潜在反应性的T细胞仍然存在，并且在外周细胞被持续长时间破坏时能被诱导。在这种情况下，已经逃避免疫监视的自身抗原可能到达二级淋巴器官并且诱导自身免疫性T、B细胞。假如这种情况持续足够长的时间以至免疫应答被诱导时则能引起疾病。
B细胞应答的规律不同于T细胞。当抗原以固定重复的形式递呈时B细胞被高效率诱导，比如建立在病原体表面或和多克隆B细胞激活剂如多聚糖结合时。这种抗原能不依赖于T细胞协助而诱导IgM型B细胞应答。其他抗原构型包括递呈在可活动脊柱上的多聚抗原，嵌入感染细胞膜中的单体抗原或寡聚抗原，它们只有在CD4+T细胞协助时才能诱导B细胞。抗原的浓度对决定T细胞协助的水平也很重要。抗原的绝对浓度和局部浓度越小，B细胞应答对T细胞直接依赖性越强。另外，从短寿命的IgM（IgM的半寿期约为24小时）向别的抗体特别是长寿命的IgG（IgG的半寿期越为20天）高效类别转换时需要活跃的传统Th细胞。
B细胞耐受和T细胞也不相同。用转基因B细胞做的实验提示自我反应性转基因B细胞能象许多自身特异性T细胞一样发生缺失。然而，有些临床和实验性观察显示自身抗体反应容易被诱导但依赖于裸露的抗原。因而假如抗原结构高度重复（包括DNA，胶原蛋白和乙酰胆碱受体等能产生自身抗体的共同结构）而且具有特异的连锁免疫基因T细胞表位的辅助性T细胞，那么很容易发生B细胞自身反应。
那么免疫系统是怎样被调节或终止以避免免疫病理损伤和自身免疫呢？如前面所讨论，抗原剂量及动力学影响耐受及免疫应答的程度。因此经过吞噬作用和调理作用使病原体和抗原减少到最低阈值能使反应停止。相反地，全身系统性抗原的持续存在通过T细胞缺失也可能终止免疫应答。对结核病观察显示在外周周期性扩散的低水平抗原的持续存在可获得持续保护性免疫。但局部大量抗原持续存在并伴随持续的免疫应答可导致免疫病理损伤，比如AIDS或肝炎。许多人认为免疫应答的调节不直接依赖抗原，而依赖于增强（正调节）或抑制（负调节）免疫应答的固有机制。尽管负调节有许多有吸引力的假设和实验支持，但这种观点很难阐明抗原的非依赖性。例如独特型网络，抑制性T细胞，调节性细胞因子网络的存在或淋巴细胞由于协同刺激（包括所谓的交叉耐受）缺乏而致的抑制都被认为是下调免疫应答的机制。
我们坚持认为虽然这些机制不能被完全排除，但当抗原被消除或和特异性外周部位隔离时免疫应答一般会在初期停止。
保护性免疫和模型抗原
免疫研究的主要目的就是找出诱导保护性免疫应答和阻止不想要的免疫应答的规律，比如自身免疫，免疫病理损伤或移植排斥。为此我们经常借助于模型抗原或感染。不幸的是，在这些方法中实验性研究和解释经常不同而且使我们对免疫系统怎么运作感到迷惑。
为了理解何以至此，我们不但要对现在免疫学中的基础假设（也许是教条的）严格重新评价，而且应该剖析免疫应答所运用的方法学。在任何一门学科中，所用的实验方法肯定会对获得的结果产生一些影响。在免疫学中，一般认为免疫最有意义的结果是针对感染和产生的肿瘤的机体保护作用。假如我们心里清楚每种方法的指标不同并且每种方法有不同的参考值，这样包括细胞增殖，白介素产生，细胞毒作用和抗原聚合都为测量免疫提供了相对可靠的 。
在测量免疫应答中出现不同实验结果的一个潜在原因就是T、B细胞识别和测量的抗原决定簇和参加的特异性受体的数量均没有被较好地控制。虽然病原体表达成百上千个决定簇，但表达在受感染细胞表面的仅有一个或几个和宿主T、B细胞库识别有关的抗原表位。在完整的病原体上也只有一个或几个对病毒感染重要的和易产生B细胞受体及保护性抗体的抗原决定簇。例如，对脊髓灰质炎病毒1型产生的免疫并不能对2，3型起作用。因此，虽然由脊髓灰质炎病毒诱导的绝大部分T、B细胞的特异性对这3型是一样的，但只有中和性抗体限制免疫的特异性。与病原体或毒素上的保护性决定簇相反，在免疫学研究中常用的抗原模型在特定蛋白上或混合抗原制剂中表达复合抗原位点（10~1000）相似的，就一个人的主要组织相容性单倍型来说，虽然病原体只表达一个或几个特异性T细胞表位，但基础免疫学研究经常检测针对代表成百上千个不同T细胞表位的主要或次要组织相容性复合体差异的T细胞应答。。这样，T、B细胞应答的多特异性和多克隆性实际上提示特异性应答反映交叉反应。
使免疫应答分析感到困惑的第二种因素就是关于功能性T、B细胞库极其受体数量的话题。免疫库针对约1000~10000种和给予物种存活有关的不同的感染物提供足够的保护。在小鼠体内约存在1~5×107成熟的CD4+T、CD8+T和B细胞。免疫产生于起始数目约100到1000个抗原特异性原始T、B细胞。如果特异性淋巴细胞数量很低，则免疫应答的诱导将会很低而无保护作用。另一方面，假如超过10-3到10-2，由于非特异性旁路效应，活化将不易控制从而影响免疫应答。当用表达高数量特异转基因原始T细胞的实验鼠研究交叉激活，耐受和记忆时，这个潜在的问题暴露出来。例如，带有不相关受体特异性的T细胞受体转基因鼠的细菌感染通过非特异性旁路效应能导致T细胞激活。
模型抗原可能不反映共生抗原的结构特征，有些系统存在有高数量特异性T、B细胞，用这种模型抗原或系统研究免疫应答，可能对理解免疫耐受，感染免疫和肿瘤免疫没有代表性。在后两种情况中，抗原一般只暴露一个或几个重要的抗原表位或抗原肽给相对低数量的T、B细胞。因而，模型抗原的免疫和感染免疫之间的差异可能将被更严格并符合选择实验系统特征的学说最终解决。
了解了这些严格的指标将有助于提高我们对基础免疫学的理解。它不仅能帮我们预测免疫系统为什么，怎样及何时应答，而且能使我们更好地解释感染性疾病的病理生理学。总之，这将有助于我们提高对怎样通过预防注射提供保护的理性认识。
