解读固有免疫系统辨别"自我"和"非己"的模式
Ruslan Medzhitov* and Charles A. Janeway Jr.
王辉 译
（译者语：免疫系统的典型特征是能够识别自己和非己，为什么和怎样识别一直是许多免疫学家探讨的课题，本综述对近年有关固有免疫识别的研究进展进行了阐述，有助于我们对免疫识别的理解。）
The innate immune system evolved several strategies of self/nonself discrimination that are based on the recognition of molecular patterns demarcating infectious nonself, as well as normal and abnormal self. These patterns are deciphered by receptors that either induce or inhibit an immune response, depending on the meaning of these signals.
Howard Hughes Medical Institute and Section of Immunobiology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
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脊椎动物的固有免疫系统有三个免疫识别的策略，分别称为：识别微生物非己、识别遗失的自己和识别诱导或改变的自己。 识别微生物非己的基础是依赖于宿主识别微生物的独特代谢产物而宿主不产生。这个策略允许固有免疫系统去区分"感染性的非己"和"非感染性的自己"。
第二个策略，识别"遗失的自己"（missing self），依赖于探测"正常自己的标志"（markers of normal self）。这些识别结合各种抑制途径阻止机体对自身的免疫应答。 正常标志是由基因编码和代谢途径产生的，为宿主所独有而微生物所缺乏的。
第三种策略，诱导识别自己是识别由感染或细胞转化而导致的异常自身标志。异常的自身标志影响免疫系统对这些细胞的去除。
对微生物"非己"的识别
在早期多细胞进化过程中，对微生物"非己"的识别在宿主防御过程中发挥关键作用。 这种识别是探测微生物生理基本代谢产物的分子模型。这些无变化的结构是作为病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns ，PAMPs)来识别的，尽管它们不是病原生物独特的，可以被所有微生物（病原性和非病原性）所产生。病原相关分子模式对微生物是独特的而宿主不会产生，在一定种类的微生物中是不变的。PAMPs的最典型的例子包括革兰阴性菌的细菌脂多糖和革兰阳性菌的肽聚糖。这些和其他PAMPs是被固有免疫系统的被称为模式识别受体（pattern recognition receptors ，PRRs)所识别的，因为PAMPs 是仅被微生物所产生，它们被固有免疫系统作为感染的分子标签来认知，它们被模式识别受体识别后诱导一个免疫应答。病原相关分子模式的识别使免疫系统能将"自己"与微生物"非己"区别开来。
几个结构和功能上不同的模式识别受体可以识别病原相关分子模式而诱导宿主各种防御途径。分泌的模式识别受体与微生物细胞结合而标记它们被补体系统或被吞噬细胞所杀灭。 Toll-like 受体 (TLRs)组成这类PRRs 表达在细胞表面，激活诱导抗微生物应答和识别病原相关分子模式的信号传导途径。另外，表达在特异性抗原递呈细胞象树突状细胞表面的TLPs的激活，在启动适应性免疫应答过程中发挥关键作用。触发这些细胞表面的TLPs可以诱导细胞表面协同刺激分子的表达，这些协同刺激分子对静止T细胞特异性识别APC细胞表面MHC-抗原多肽复合物是必需的。因为协同刺激分子是被PAMPs所诱导的，它们在APC细胞表面的表达标志着APC细胞递呈微生物抗原肽和激活抗原特异性T细胞。自身肽的表达和被APC细胞递呈不会作为"非己"来识别，因为对自身抗原肽的特异性T细胞在胸腺的阴性选择中被清除掉了。通过阴性选择和微生物诱导的协同刺激分子一起保证了适应性免疫应答是针对感染的病原体而不是自身抗原。
在宿主和病原体相互作用中，识别的演变
宿主与病原体之间的相互作用，包括多种由病原体感染和宿主抵抗而产生的分子识别过程。这些包括一个或多个被病原体(称P)介导的和被宿主（称H）介导的识别过程。在一种情形下，宿主识别病原体而病原体行使着与宿主-病原体相互作用无关的功能。在这种情况下， H 的代表是PRR (例如 TLR4)，P的代表是PAMP (例如LPS)。在动物的适应性免疫系统中， H 同样是抗原受体，P可以是任何微生物抗原。在第二种情形，当H发挥与两者关系无关的功能时，P 识别 H。 在这种情况下， P 与H相互作用，因为这种作用是宿主被病原体感染所必需的。P常常被作为致病因子 (特别是病原菌感染)。这型相互作用的例子是人类被钙粘蛋白E被internalin A (单核细胞增多性李斯特杆菌的一种致病因子)所识别，CD4被HIV的gp120所识别。在不同种类的宿主和病原体的相互作用过程中，双方都受益。
PRRs不能区分正常菌群的微生物和入侵的微生物，因为它们都产生PAMPs 。而只有病原体能和宿主的PRRs结合，且诱导免疫应答。
自我鉴别的分子密码
遗失自己的概念被提出是解释为什么NK细胞选择性地杀伤在细胞表面表达很少量或不表达MHC-I分子的靶细胞。在这些研究的基础上，证明NK细胞识别缺乏自己MHC-I分子作为杀伤靶细胞的一个信号。MHC-I分子表达在所有有核细胞表面，病毒感染和细胞转化后，下调MHC-I分子的表达，这样NK细胞就能识别这些细胞并杀伤它们，而不会杀伤正常的健康的细胞。遗失自己识别机制的研究显示，MHC-I被各种抑制性受体识别，这些抑制受体它们的配基结合后能阻碍NK细胞溶解活性。表达在NK和其他细胞表面的抑制性受体具有特征性的序列被称为免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine inhibitory motif ，ITIM）。当ITIM中的酪氨酸被磷酸化，它召集蛋白磷酸化酶SHP-1和SHP-2，通过使酪氨酸残基去磷酸化而抑制即将被激活的NK细胞的细胞毒活性。
遗失自己的识别不是NK细胞独特的功能，实际上广泛存在于固有免疫系统中。这种策略另一个很有名的应用是调节补体旁路激活途径。补体的关键组成部分是血清蛋白C3，它能黏附在自体细胞和微生物细胞上。黏附导致C3中高稳定性的硫酯被水解。然而，旁路途径的活性蛋白酶复合体-C3转化酶的形成仅出现在微生物细胞表面而不出现在自体细胞表面 。这是因为所有自体细胞都表达几种基因产物，包括CD46 和CD55, 它们能抑制C3转化酶的形成。 作为非己细胞，包括病原体缺乏这些宿主基因的产物，在这些细胞表面进行的补体激活级联反应没有被抑制，导致病原体细胞被溶解或被吞噬。因为这些补体的抑制者是被宿主基因组所编码的，它们的功能就是作为自身标志或者仅能被宿主知道的密码。
另一个作为正常"自己"的分子信号的例子是糖蛋白修饰的碳水化合物结构和细胞表面的糖脂。 在脊椎动物，这些通常末端连接的唾液酸能被参与细胞通讯的各种受体所识别。一群受体能结合sialated 糖蛋白和糖酯，但不能结合它们的desialated 的副本-一个被称为Siglecs的蛋白家族，类似于其他抑制受体，Siglecs 是在它们的胞浆区含有ITIM基序的跨膜蛋白。尽管大多数Siglecs的功能还不知道，它们的结构和对唾液酸的特异性，说明它们通过监视正常自身组织和抗原表面唾液酸的表达来下调白细胞的功能。大部分微生物缺乏唾液酸的表达，在一些情况下，病毒感染和转化的细胞表面作为"遗失自己"的信号被识别。Siglecs 在巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞表面表达，可直接使这些细胞吞噬"微生物非己"(缺乏唾液酸的生物合成途径) 和"异常的自己"(由于感染、转化和衰老而失去唾液酸)。另一个Siglec 被称为CD22表达在B细胞表面，可能通过阻碍B细胞受体信号来预防针对自身抗原的有害抗体引起应答。唾液酸同样通过结合血清蛋白H因子来调节补体旁路途径的级联反应，H因子与自体正常细胞表面的唾液酸结合后，抑制C3转化酶的形成。
最近发现，调节巨噬细胞吞噬的自身标志是CD47。 CD47可表达在许多细胞表面，包括红细胞，并且被发现是表达在巨噬细胞表面含有ITIM抑制性受体的SIRP的配基。结合有CD47的SIRP能防止吞噬正常细胞。然而，衰老的红细胞，CD47表达下调，被脾脏的巨噬细胞吞噬而从循环中清除。
以上事例阐明了免疫识别中"遗失自己"的基本特性。自己的特有标志表达在宿主的正常细胞表面，通过启动抑制性受体来防止被吞噬细胞所吞噬、被NK细胞所杀伤和被树突状细胞将自身正常细胞抗原所递呈。相反，微生物细胞表面缺乏这些标志，感染的、转化的和衰老的宿主细胞表面，这些标志表达下降，易被NK细胞杀伤和被巨噬细胞吞噬 。
尽管"遗失自己"策略是一个区分正常自己与非己或异常自己的有效方法，但却易被欺骗。 确实有很多"盗窃身份"的例子，病原体通过基因水平转移获得编码宿主自身标志的基因，这样就可保护它们自己不被宿主细胞识别和破坏。 协助细胞自杀的信号
在病毒感染和转化的细胞中，诱导凋亡是宿主防御的重要机制，这样可以通过预防病毒扩散和癌症的发展来保证宿主的存活。感染或转化的细胞的凋亡，能够通过细胞自治的机制或通过来自细胞外其他细胞的信号来诱导。例如，通过PKR/RNaseL- 和 p53-依赖途径，病毒感染或过度DNA损伤可分别触发细胞凋亡， 细胞自治的细胞死亡可能是宿主对抗细胞转化的早期措施。在另外的情况下，感染 、转化和过度应急不会直接诱导凋亡， 但可诱导一些能被杀伤细胞（多为NK细胞）识别的分子标志表达。其中几个标志已经被叙述， 包括人MICA 和 ULBP 蛋白，及小鼠的RAE-1 和H-60 蛋白。 所有这些蛋白和MHC-I分子关系较远，并且它们都作为信号通过触发活化受体NKG2D来协助凋亡，NKG2D表达在NK细胞、CD8+细胞和髓系细胞表面。不象抑制性受体，活化受体缺乏ITIM基序，但总是和触发ZAP-70/Syk酪氨酸激酶或磷脂酰肌醇(-3)激酶依赖的激活途径的适配器相连接。 这些途径可以通过抑制受体召集SHP-1/SHP-2 酪氨酸磷酸酶来负性调节。此外，靶细胞对NK细胞杀伤的敏感性依赖于激活性配基和抑制性受体之间的平衡。
协助凋亡的异常自己标志的存在引起一个重要问题：因为感染、应急和转化能诱导细胞自治凋亡，为什么细胞还要麻烦的去表达这些配基和需要NK细胞的协助？ 这个问题可能有几种答案：首先这些配基被NK和CD8+ T 细胞识别并不能立即导致靶细胞凋亡；它同样能激活NK 和 CD8+ T 细胞产生细胞因子象干扰素。第二种可能是外部的凋亡途径可以阻止病毒对内部凋亡途径的封闭，及对抗肿瘤细胞因突变而对细胞自治凋亡途径的阻碍。
其他异常自己的标志
召集特异性杀手的诱导信号不是异常自己的唯一信号。其他重要的和经常用的信号与两种细胞死亡类型-坏死和凋亡有关。在一个后生动物的一生中，有大量的凋亡细胞产生，因此识别和去除这些凋亡细胞是非常重要的。凋亡细胞是被邻近的细胞或被巨噬细胞所吞噬，因为它们表达了一些能被吞噬它们的细胞所识别的细胞表面标志。最重要的标志是在活细胞质膜的内小叶上被发现的磷脂酰丝氨酸，但在凋亡细胞中位于外小叶上，在那里能够被磷脂酰丝氨酸受体识别。磷脂酰丝氨酸受体对磷脂酰丝氨酸的识别导致凋亡细胞的被吞噬，这对健康的活细胞有利。
坏死细胞的识别更为复杂，因为坏死的标志还没有被详细的认识。在坏死期间，正常情况下隐藏在细胞内的一些成分被释放出来并引起炎症。然而对于坏死导致炎症有不同的观点。一种模式认为，坏死和组织损伤提供一危险信号作为免疫应答的主要诱导者。我们认为这种模式存在的问题是它的内在重复性。根据这个假设，免疫应答是被危险信号诱导的，因此危险信号就被定义为任何能诱导免疫应答的东西。我们相信，坏死诱导的炎症的主要生理学作用是诱导组织修复应答，组织修复应该是组织损伤最合乎逻辑的应答。另一方面，免疫应答的诱导是被固有免疫系统所控制，固有免疫系统通过编?quot;自己"和"非己"模式来识别感染的信号。
