新乡医学院 免疫学教研室 黄艳 编译
在器官淋巴组织里，当带有抗原的树突状细胞遇到抗原特异性T淋巴细胞时，免疫反应就开始了，树突状细胞必须把信息传递给T细胞，免疫反应才进一步进行。我们要讨论的是DC-T作用的动力和T细胞差异的机制是如何使信息传递变得不确定，这导致产生了不同的效应细胞和转运细胞，它们在免疫保护、免疫调节和免疫记忆方面发挥不同的作用。
T淋巴细胞通过TCR识别表达于抗原提呈细胞表面的MHC复合体，从而使T细胞增殖、分化为不同的免疫效应细胞。CD41T淋巴细胞能分化为TH1和TH2细胞，它们产生不同类型的细胞因子（IFN-γ或IL-4、IL-5、IL-13），并且调节从细胞内或细胞外路径的保护；CD81T淋巴细胞分化成细胞毒性T细胞，可以杀死病毒感染的细胞；T细胞也可以分化成调节细胞，比方说，迁移至B细胞区的Th细胞可以辅助产生T细胞依赖性抗体反应，而Ts细胞可以通过分泌细胞因子下调免疫反应；某些由最初的免疫耐受产生的T细胞能像记忆细胞一样存活很多年，再次遇到抗原时，他们能引起迅速的保护作用并产生更快更有效的反应。当裸T细胞遇到带有抗原的树突状细胞（DCs，一种专业的抗原提呈细胞）时，T细胞反应能在二级淋巴器官的T细胞区发生。有越来越多的证据表明：需要产生不同免疫反应的信息由DCs携带，首先，我们讨论DCs如何分类、组装信息，然后，我们思考T细胞如何识别这些信息，产生不同类型的T细胞（中间的、效应的）。总之，我们展示的是一个DC对T细胞反应控制的完整的例子。
树突状细胞：为T淋巴细胞传递信息的工具
不成熟的DCs分散在所有非淋巴组织中，遇到危险信号如病原菌、炎性因子或变异细胞时，DCs迁移至二级淋巴器官的T细胞区并且捕捉抗原、表达抗原、传递抗原，在这个过程中，伴随着DC的成熟，它们还装配肽-MHC复合体，下调共同刺激分子和复杂的细胞因子，这就在淋巴结里产生了传递给T细胞的信息。
不成熟的DCs有效地捕捉外源性抗原，然后表达抗原肽和新合成的MHCⅡ类分子结合，成熟的DCs不能进行抗原捕捉和MHCⅡ类分子合成，细胞表面新合成的复合体分子获得了相当长的半衰期，超过100个小时，这种机制使DCs能保持肽-MHCⅡ类复合体几天，因此感染器官的抗原的表达形式促进了DCs的成熟。DCs加工表达肽-MHCⅠ类分子，它的有效期比较短只有10个小时，因此它们的表达依赖于Ⅰ类分子的持续合成和内源性抗原的持续加载。一些抗原（和病原菌）可以直接到达淋巴结，或通过淋巴到达淋巴结，或通过迁移的DCs死亡时直接被释放入淋巴结。在上述途径中，定居在淋巴结里的DCs比迁移的DCs捕捉、加工、表达抗原会有更多的形式。
成熟之后，DCs快速上调B-1和B-2，通过结合裸T细胞表面的CD28，B-1和B-2扩大了TCR信号，并方便了T细胞活动的最初阶段，在后来，它们还可以调节TH1和TH2，通过结合CTLA-4直接下调T细胞反应，或通过增加调节T细胞而下调T细胞反应。成熟的DCs也表达4-1BBL，它们共同刺激CD81T细胞，DCs上调OX40L，大大促进了TH细胞的分化。ICOS，一种被激活的T细胞表达的一种受体，共同刺激IL10的产生，但是ICOS的表达上调是否是被成熟DCs的特别刺激引起还不是很清楚。DCs可能是IL12产生的最重要的源泉，IL12可导致产生TH1，DCs产生IL12被成熟刺激因子所控制，被环境因素控制，也被来自于T细胞 的反馈信息控制，并且，IL12的产生被IFN-γ，被PGE2抑制，最后，激活的记忆T细胞通过CD40L的结合可以增加到达T细胞区的成熟DCs产生IL12的能力。近来的研究表明IL12的生产受到紧张的运动调节，DCs生产IL12仅在一个狭窄的时间范围内，即恰当调节后8到14小时，并且在随后的一段时间里对进一步的刺激毫无反应。除了IL12，DCs产生IL18和IFNa，它们可以增加TH1的产生，DCs也产生IL4，它可增加TH2的产生，DCs还产生IL10，它可下调T细胞反应，尽管后来这些细胞因子据说可以影响T细胞分化，但它们是否被成熟刺激物调节还不是很清楚。成熟的DCs生命有限，这影响了它们刺激T细胞的能力，有证据表明一旦DCs到达淋巴结，它们仅存活几天，并且在接触抗原特异T细胞之后的48小时内消失，然而，这也表明表达RANK受体的激活T细胞能促使DCs表达RANK，因此加强了它们的结合，DCs的存活时间是一个关键的问题。
另外，B细胞激活的T细胞、巨噬细胞甚至纤维母细胞也可以提呈抗原这些细胞可以通过扩大前T细胞，因而调节T细胞反应。总之，迁移的DCs可以传递信息，转运至淋巴结的T细胞区，在它们的存活时间里，根据抗原的特异和质量，调节共同刺激分子和细胞因子的分化和作用。因此，在DCs携带信息的作用下，它们导致了T细胞不同的分化。下面我们讨论T细胞是如何接受这些信息的。
T细胞激活和分化过程
TCR是控制抗原持续表达的机器，只要T细胞接触到APC它就不断地促使T细胞上面的信号持续表达，但当抗原被移开时它立即停止。裸T细胞需要被刺激20个小时，这种高的激活上限是由于无效的信号传导，在裸细胞，CD28的占用使恢复，因此扩大了信号传导过程，并更快到达激活上限，还使低剂量的抗原也能引起。相对于裸T细胞，效应T细胞有一个低的激活上限，因为它们信号传导是完全的，缺乏CD28占据的短TCR刺激（30分钟）也可以引起产生IFNγ，而CD81T细胞可以在甚至更短的刺激下产生细胞毒素。持续刺激T细胞可以引起激活诱导细胞的死亡，CD28占据后分泌BcL-XL，在某种程度上可以阻止这一死亡过程。在第一轮有丝分裂后，激活T细胞分开，10小时后，细胞总数大大增加。在持续的TCR和细胞因子刺激下，T细胞不断分化并获得产生效应细胞因子的能力，如IL12和IL4分别促使产生TH1和TH2，T细胞还具有特异转录因子的表达和细胞因子基因的变化。
成熟DCs传递信息给裸T细胞的功能
在刺激因子如病原菌、炎性因子、变异细胞的作用下，定居在组织的不成熟DCs被诱导成熟，并迁移至淋巴结，此成熟过程可被裸T细胞加强，DCs成熟导致了T细胞信息的装配。这个过程相对来说效率不高，因为在重复刺激下TH1和TH2相对平衡稳定。在T细胞分化过程中，效应功能和转运能力同时被调节。裸T细胞通过二级淋巴器官转运，而效应和记忆T细胞必须迁移到外周组织才能完成它们的功能：裸T细胞表达细胞因子受体CCR7，通过高内皮小静脉进入淋巴结，定居在T细胞区，表达SLC和ELC；效应TH1和TH2细胞缺乏CCR7，它们部分表达针对炎性细胞因子的受体，迁移到发生迟发型超敏反应的地区。在缺乏抗原时，T细胞的存活能力是它分化的一个重要条件，裸T细胞的存活需要持续接触自身MHC分子，在首次免疫反应后作为记忆细胞存活下来的抗原负载T细胞可被细胞因子调节反应过程，例如，记忆性CD81T细胞被IL15加强，被IL2抑制。细胞因子对存活记忆CD41T细胞的作用还没有被证明。对CD41和CD81T细胞的分化来说，细胞因子的获得是一个关键因素。总之，TCR刺激在T细胞命运中是个重要的因素，因为它导致细胞增殖，控制细胞分化，促使激活诱导细胞死亡。
线形T细胞分化：最终反应和中间反应
TH1或TH2的分化并不是T细胞激活的唯一结果，即使在最强的作用下也仅有一部分T细胞获得效应功能和组织归属能力，剩下的T细胞不分化保留着淋巴结归属能力，另外，在TGFb作用下或TCR刺激下裸T细胞不分化也能被激活、增殖。不分化T细胞能被IL2激活甚至增殖，当再次被刺激后保持着分化为TH1和TH2的能力，不分化T细胞在TGFb作用下或TCR刺激下保持着CCR7的表达并迁移至二级淋巴器官的T细胞区。T细胞分化的低效主要是两个原因：T细胞相互作用低进程和T细胞分化过程的随机。一个被刺激的T细胞克隆可以被看作获得不同刺激水平的反应单位，因此有不同的分化上限，对每一个克隆来说，它的命运可以被看作一个线形分化的模型。依赖TCR和细胞因子，T细胞超过了分化上限。在同一个或不同克隆中，每一个细胞获得刺激的能力被TCR和其它细胞的竞争所限制，表达低限制性的细胞将获得低水平的刺激，上调成熟DCs产生的细胞因子受体可以增强T细胞获得刺激的能力。尽管TH1和TH2细胞的终末分化被普遍关注，不分化T细胞在免疫过程中也很重要。我们认为在第一次反应时中间细胞存活在部分分化状态如记忆细胞，仅在第二次反应时才完成分化过程；我们也认为一些中间细胞可能具有特别的调节功能如辅助B细胞、辅助T细胞、调节表达；最后，我们认为未达到刺激上限时也可以有一些细胞表达细胞因子或细胞因子受体，但可能是无效的，这种分化可能诱导T细胞耐受。下面，我们讨论第一次免疫反应的线形分化模型。
第一次反应的动力学
当诱导成功地理解了生物系统，初次免疫应答DCs-T细胞相互作用的复杂性为免疫学提供了一个重要的机会。以下几个方面增加了这种复杂性：①DCs的数量和每个细胞携带的信息量；②反应T细胞的数量和质量；③T细胞对DCs的正负反作用。缺乏病原菌时，迁移至淋巴结的DCs只有少数携带低水平的组织抗原，并且较少被刺激，它们可能被耐受DCs释放并重新表达；相反，在病原菌存在时，许多DCs持续到达受感染组织，再进入淋巴结和T细胞反应。实际上，尽管一个DC可以激活一个裸T细胞，但它不可能持续刺激并使T细胞克隆，只有持续的抗原携带DCs才可以持续地刺激T细胞。
病原菌使DCs产生IL12的能力各不相同，那些能诱导产生IL12的将直接引起TH1反应，因IL12的产生仅在DC成熟后，所以激活的DCs必须持续迁移。一旦DCs停止被激活，淋巴结里的DCs不再产生IL12，将可能引起TH2反应，即使对诱导产生高IL12的病原菌来说，这种机制仍然存在。相反，当炎症因子、霍乱毒素和PGE2等刺激物不能诱导或抑制IL12产生，将产生TH2反应，这时，反应T细胞产生一些IL4。激活的记忆T细胞识别加载在DCs上的抗原后，可以通过CD40L分泌IL12，因此产生TH1反应。初次可能对环境过敏因素产生慢的、低水平反应，再次可能产生超敏反应。因为T细胞受到刺激能力和分化过程不同，所以一些T细胞将接受较少刺激，并保持在一种不被激活的中间状态。在初次反应的后期，携带抗原的DCs较少时，条件将利于产生不被激活的T细胞，另外，抗原特异性裸T细胞比较稀少，较慢才能进入淋巴结。因此，先进入的比后进入的T细胞将得到更长更不同的刺激，另外，T细胞刺激或抑制DCs的能力不同从而促进或压制其它T细胞的反应。被激活的TH细胞表达CD40L不仅促进IL12的产生，而且促进DCs辅助CD81T细胞，在CTL对直接负载DCs的病毒反应时不需要这种机制，而在CTL对微少的组织抗原或肿瘤抗原反应时需要。一些调节T细胞通过分泌TGFb、IL10或直接接触能抑制DC的功能，这些细胞产生在健康小鼠身上，在口服免疫时也可出现，在被抗原刺激时也可出现。尽管有充分的证据证明它们确实存在，并在介导耐受时起重要作用，但是要分离和保留这些细胞还是很困难的。总之，淋巴结里抗原携带DCs普遍存在，并且当DC再次进入组织时它的密度、功能不断变化，可以被病原菌激活，也可以被T细胞携带的负反馈信号抑制。
在免疫记忆和免疫调节中T细胞的相互作用
某种抗原特异性T细胞可以以激活和未激活的形式存在几年，并表现出两种记忆T细胞亚型。效应记忆T细胞产生IFNγ和IL4或保持前体形式，这些细胞缺乏淋巴结归属受体但具有进入炎症组织的受体，因此它们可以在外周组织中发挥立即保护作用；中心记忆T细胞主要产生IL2和IL10，这些细胞具有淋巴结归属受体CCR7和CD62L，对TCR刺激这些细胞比裸细胞有更大的反应性并能刺激DCs产生IL12，另外再次遇到抗原时中心记忆T细胞能进行不同的分化。在初次免疫应答中这两种记忆T细胞亚型像末端分化T细胞一样持续存在，但并不被激活，目前还不是很清楚它们选择存在的机制，可能由于共同刺激反作用因子的诱导，也可能由于高水平细胞因子和化学因子受体的诱导，归属受体的有无表明中心记忆T细胞和效应记忆T细胞可能有不同的位置，因此可能表现出不同的类型。有趣的是，细胞因子和自身MHC分子可能引导抗原自身缓慢增殖并引导中心记忆T细胞的分化，这种细胞可能在T淋巴细胞参与的慢性感染中起重要作用如获得性免疫缺陷综合征。除了是继发性免疫反应的源泉，中心记忆T 细胞还发挥着重要的调节免疫功能，如它们可以刺激抗原携带DCs、辅助TH1和细胞毒反应，它们还可以迁移至B细胞区辅助B细胞，另外，至少部分调节T细胞属于中心记忆T细胞亚型，实际上产生IL10的细胞也属于中心免疫细胞。分离这些调节T细胞失败反映了这些细胞的不同和受再次刺激后特性的丢失。
免疫反应的弹性和刚性
DCs识别病原菌的能力表现出免疫反应调节机体的弹性，DCs迁移至二级淋巴器官，在外周组织装配信息，T细胞接受这些信息，表现出不同的结果。在简单的生物化学网络一些基本特性被选择保留，如对细微不过于敏感，在复杂的细胞网络这也可能发生，它们控制着免疫反应，一个被保留的特性是在抗原集中的条件下反应的能力很强且避免耗竭。DC激活、T-DC相互作用的动力学、线形分化模型代表了效应细胞和中间反应细胞，中间反应细胞在免疫记忆中起重要作用，还可能起调节作用如帮助、抑制、耐受。只有更好地掌握免疫反应我们才能更好地理解这些细胞的特性。
