Fates of human B-cell precursors
Tucker W. LeBien
德国科隆大学 遗传学研究所 王辉 （节译）
序言
从淋巴祖细胞发育为成熟的血细胞是被基因表达和外部微环境连续改变所支配的。最近十年，在阐明主导血细胞发育的分子机制方面已取得令人注目的进展。改变了基因（转基因，基因敲除等）的小鼠在阐明转录因子、细胞因子和细胞因子受体对血细胞发育的影响是非常有用的。本综述集中在人骨髓B细胞系发育生物学，和干扰发育促成发展为B系急性淋巴母细胞性白血病（ALL）及无丙种球蛋白血症为特征的免疫缺陷。我的目的是提供人B细胞发育的主要问题和对人与小鼠B细胞发育进行适当的比较。B系急性淋巴母细胞性白血病和免疫缺陷病的讨论将考虑这些疾病的发育生物学。
祖B细胞是在细胞表面表达CD19而在细胞质和细胞表面不表达重链（HCs）的B系细胞。前B细胞在细胞表面表达CD19、细胞质有μHCs和细胞表面不定的表达μHCs结合轻链替代物（ψLCs），即前B细胞受体（pre-BCR）。幼稚B细胞细胞表面表达CD19 和结合有κ或λLCs的μHCs，即B细胞受体(BCR)。 B前体细胞包括所有表达BCR的幼稚B细胞以前的B系细胞。
B细胞发育的部位
人类B系细胞，胚胎早期出现在多种组织。然而，从妊娠中期到生命的终止，骨髓是唯一的B淋巴细胞形成的部位。前B细胞在妊娠7~8周出现在胎肝，10周出现在网膜。详细分析18~20周的胎儿组织显示，B细胞的发育是多部位的；CD19+、表面μHC- 的B前体细胞和CD19+、表面μHC+ 的幼稚B 细胞在骨髓、肝脏、肺、肾脏和脾脏中出现。B前体细胞在胎儿骨髓淋巴样细胞池中所占的比例较成人骨髓高的多，但成人骨髓中有循环的CD19+/μHC+ 成熟B细胞，与胎儿骨髓是不同的。 通过RT-PCR对18周的胎儿和62岁的成人骨髓的祖B细胞进行检测，发现重组激活基因（RAG）-1、RAG-2和末端脱氧核苷酸转移酶水平是相似的。近来对T细胞发育的研究显示T细胞受体基因重排活跃地出现在60岁个体的胸腺细胞中，这样，B和T细胞的发育贯穿一生，补充记忆性B和T细胞的存在维持免疫系统的功能。
B系细胞的发育阶段
分析淋巴样细胞发育阶段的基因表达，可以使用多参数的流式细胞仪、免疫组织化学/荧光显微镜和逆转录PCR（RT-PCR）来完成。在许多实验室，用单克隆抗体 (mAbs) 和流式细胞仪进行诊断B系急性淋巴细胞性白血病。
尽管淋巴祖细胞是具有衍化为各种淋巴干细胞能力的造血干细胞发育而来，但最早的淋巴祖系具有很少的特征。共同淋巴祖系（common lymphoid progenitors，CLPs) 是能发育为T、B或NK细胞，而很少或不能发育为非淋巴系（象髓样/红细胞）的祖细胞。Galy 等用荧光激活细胞分类术（FACS）纯化出不表达T、B或NK细胞表面标志(ie, CD2, CD4, CD8, CD16, CD19, CD20, and CD56)的骨髓祖细胞系 CD34+/CD10+/CD45RA+。一组体外实验和严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠实验显示 CD34+/CD10+/CD45RA+ 祖细胞能发育成为B、 T、NK和淋巴树突细胞系，但不能发育为髓系/红系细胞。然而，该研究不能阐明T、B系细胞是否由单一祖细胞发育而来。后来Ryan 等在克隆形成实验中证明CD34+/CD19- 淋巴祖细胞表达IL-7的受体(IL-7R) (CD127) 导致发育为CD19+细胞。CD34+/IL-7R+ 淋巴祖细胞都是含有末端脱氧核酸转移酶（TdT）和主要表达CD10。 RT-PCR 分析表明都表达RAG-1、免疫球蛋白(Ig) (CD79b)和配对域转录因子PAX-5（paired domain transcription factor PAX-5）。Ryan等没有测定发育为T、 NK或 DC 细胞的潜能，但CD34+/IL-7R+/CD19-群中含的粒细胞-单核细胞集落形成单位比IL-7R-/CD19-细胞低10~100倍。近来有报告指出，在骨髓中有能结合基质细胞衍化因子-1（stromal cell-derived factor-1）的CXCR4趋化因子受体表达的CD34+细胞，可以发育为T和B系细胞， 但不能发育为髓系/红系细胞。一群IL-7R+的成年小鼠骨髓细胞同样可以发育成T、B和NK细胞，可能小鼠的骨髓细胞与来自人骨髓的淋巴祖细胞相似。
图1，共同淋巴祖系能够分化成1~2个中间期淋巴祖细胞：早期B细胞或 T/NK/DC 三系祖细胞。早期B细胞以开始DJH基因重排和B系特异性蛋白，象VpreB和免疫球蛋白（Ig）的表达为特征。支持一个早期B细胞的存在，来自一些报告显示：DJH基因重排、细胞浆Ig蛋白和VpreB蛋白存在于CD19-淋巴祖细胞。 CLP能够分化为T/NK/DC 三系祖细胞可能表达CD7分子。CLP或者T/NK/DC祖细胞能够迁移到胸腺经历进一步发育。 还不清楚是否通过骨髓基质细胞衍化分子转导的特异性信号促使CLP分化成早期B或T/NK/DC祖细胞 。
小鼠的CLPs和人类CLPs 对IL-7的刺激特别敏感。尽管不能诱导自我更新，IL-7R的信号是小鼠CLPs发育的基础。在体外研究显示，IL-7对CD10+/TdT+/CD19-淋巴祖细胞发育成为CD19+B系细胞具有促进作用，但IL7是否对CLPs或早期B细胞有影响还不清楚。也不清楚IL-7刺激CLPs后的信号激活途径与CLPs发育的方向之间的关系。人T前体细胞生存和增殖的基础是IL-7 活化PI-3激酶和蛋白激酶B，而IL-7活化STAT5有利于T细胞的发育。确定是否PI-3激酶、STAT5或者其它IL-7信号途径活化人CLP，导致它们向不同方向发育将是有趣的课题。从CLP发育为早期B 细胞的步骤不需要IL-7，其它细胞因子或骨髓基质细胞衍化补偿信号是必需的。
图2显示了人类B细胞发育和小鼠B细胞发育的相应阶段。小鼠发育的几个阶段已经被揭示。图2提出在细胞表面没有表达CD19蛋白的早期B细胞的存在。早期B细胞已经开始DJH基因重排和表达细胞质Igα以及VpreB蛋白。我想强调是既然没有任何细胞表面标志能够区分早期B和CLPs，那么这个关于早期B细胞的定义只是假说。早期B细胞可能类似于Hardy等描述的CD19-B系的A1或A2部分，或者类似于Payne等报道的lin-/c-kitlo 和 lin-/c-kit- 祖细胞。 人类祖B细胞的特征是表达CD10、CD34和CD19。多数祖B细胞表达TdT和发生V-DJH的基因重组。 然而，单个细胞PCR分析显示少数的CD19+/CD34+祖B细胞有双方的HC等位基因。这样，分配给早期B细胞群的DJH重排状态和祖B细胞群的VDJH重排状态可能是过分单纯化了。关于CD19+/CD34+ 祖B细胞是否表达细胞质μHC存在不同的观点。两个研究小组得出结论，祖B细胞在细胞质不表达，在细胞表面也不低表达μHC 。相反，用FACS纯化的CD19+/CD34+ 祖B细胞后，我们能在5~10%的祖B细胞中检测到细胞质μHC。这个结果和在祖B细胞中检测的VDJH基因重排是一致的。
功能VDJH 重排是正常祖B细胞分化为前BI阶段的基础。 未能进行VDJH重排的祖B细胞将走向凋亡，并可能被骨髓巨噬细胞所吞噬。祖B细胞分化为前BI细胞，其特征就是失去CD34和TdT， 多于95%前BI获得细胞质μHC 。与小鼠类似，在细胞周期分析的基础上， 人前B细胞总能被分为大量的增殖细胞（前BI细胞）和少量的有丝分裂期后的细胞（前BII细胞）。人前BI细胞部分与Hardy的C部分重叠，前BII 细胞活跃地进行κLC 重排。总之，κ重排先于λ重排，前BII细胞未能λLC重排前进行功能性κ重排。有趣地，在人骨髓和外周血中有少量（约1%）的不成熟B细胞各自表达κ和λLC。这个双重LC表达可能反映出不成熟B细胞在进行受体编辑。
前BCR和相关结构（The pre-BCR and related structures）
哺乳动物B系细胞必需经过几个关键点才变成具有抗原特异性功能的B细胞。在起始关键点出现在细胞表面的复合分子是前BCR。前BCR是一由μHC、ψLC和 Igα/Igβ信号转导异聚体组成的复合蛋白。哺乳动物的ψLC 一般由VpreB 和 λ5两种蛋白组成。编码这两种蛋白的基因最早是在小鼠体内被发现，小鼠和人的结构是不同的，VpreB 和 λ5蛋白在B前体细胞表面以非共价连接，一起形成λLC 类似结构。 相反λ5通过羧基末端的半胱氨酸共价与μHC的CH1区结合。
通过制备针对重组ψLC蛋白的单克隆抗体，对人类前BCR的结构、表达和功能的分析变的很容易。最初制备针对人ψLC 的单克隆抗体是细胞质和细胞表面的μHC /ψLC 复合体及细胞表面的ψLC。早期研究的主要结论是在前B细胞阶段μHC /ψLC 的表达受到限制； 认为前BCR在B细胞发育相对晚期发挥关键作用。后续用其它单克隆抗体研究得出矛盾的结果。一个主要的不同是用VpreB单克隆抗体染色的正常和白血病祖B细胞(ie, CD19+/CD34+/μHC-) 的鉴定。 低水平表达的细胞表面ψLC ，可因所用的单克隆抗体类型不同和各种抗VpreB 单抗识别的表位不同而得出相互矛盾的结果。
一系列的关于新的抗人VpreB单克隆抗体的文章已经对过去的分歧提供一些解决方法。 最近的抗VpreB 单克隆抗体包括大部分IgG1亚类单抗，因此可以消除用IgM试剂潜在的一些问题。Wang 和他的同事制备能与前B细胞系表面结合的抗VpreB 单克隆抗体，仅能结合渗透后的祖B细胞。如推测的一样，正常人CD19+ B系细胞都表达低水平的表面μHC和VpreB，并且接近20%的CD19+/VpreB+细胞低表达CD34+。有趣的是CD34+/CD19-淋巴祖细胞可能也是图2上的早期B细胞，在V-DJH重排前期其细胞质表达VpreB+。Tsuganezawa 等制备的单克隆抗体仅识别组合的前BCR表面的人VpreB 、人λ5或表达的抗原表位。然而，在大多数祖B细胞性急性淋巴细胞性白血病细胞（pro-B ALL）系和新分离的祖B细胞性急性淋巴细胞性白血病细胞的细胞质中可探测到VpreB或λ5存在。相反，Gauthier 等制备出结合一些μ-祖B ALL细胞系表面的抗VpreB单克隆抗体。这些祖B ALL 细胞系之一（JEA2）被显示表达在细胞表面的VpreB与缺乏特征的105~130kd的分子结合。有趣的是μ-JEA2 祖B ALL细胞系表面的VpreB交联导致细胞Ca++流动增加， 提示VpreB 可能是一些祖B ALL 细胞表面信号受体的一部分。这些作者同样检测CD19+/CD34+正常祖B细胞表面的VpreB，并且用获得的数据进行争论是否有CD19+/CD34+/μHC-/VpreB+ 和 CD19+/CD34/μHC+/VpreB+两群细胞存在。然而，没有任何生物化学证据表明，在正常人B前体细胞表面VpreB是与一种（或一些）蛋白质而不是与μHC结合的。我们已经用Wang等制备的抗VpreB 单抗之一(VpreB8) 来分析胚胎骨髓B系细胞VpreB的表达。我们的结果显示，5%~10%的B前体细胞(包括pro-B、 pre-BI、 pre-BII)表面表达VpreB。并且在VpreB+群体中，大约90%的细胞是CD19+/CD34-和约10%的细胞是CD19+/CD34+。我们实验室的结果显示CD34+/VpreB+细胞表面同样表达μHC。 因此我们相信，即使不是全部也有大部分CD19+/CD34+/VpreB+正常B系细胞表达前BCR。 既然大部分VpreB+细胞是CD34-，那么图2仅在前BI和前BII细胞表达前BCR。少量表达CD34的VpreB+ 细胞在发育上可能更接近前BI细胞而不是祖B细胞，但这还没有实验证明。大部分B系急性淋巴细胞性白血病（ALL）在细胞质和表面表达VpreB，可能说明正常和白血病B前体细胞的总体表型是相似的。
对正常B细胞发育来说，ψLC 的重要性首次被用一个经典研究来阐明，该研究是将小鼠λ5位点基因敲除后导致祖B细胞向前B细胞转变受阻。B细胞发育受阻可能是因为转变阶段的细胞没有收到来自前BCR的阳性选择信号。然而，既然一定数量的B细胞随着时间的推移，在二级免疫组织中逐渐增加，所以这种受阻不是绝对的，可能是由于κLC 基因先于μHC基因重排的B细胞的出现。随着人们发现一例由λ5两个等位基因突变引起的无丙种球蛋白血症的病人，才对ψLC 在人B细胞发育过程中的重要性开始重视。 该病人经免疫学分析显示，在B细胞发育过程中出现的分裂（disruption）可能比λ5缺陷小鼠的表现更严重。既然迄今为止仅有一个伴随λ5 突变的患者被发现，还不清楚是否已观察到的λ5缺陷小鼠的B细胞逐渐恢复的现象，将会在人类出现。
祖B细胞向前B细胞转变过程中，前BCR是如何发挥关键作用的？目前尚没有实验证明，在骨髓和胎肝的微环境中，前BCR的功能是作为一特殊配基的受体。在小鼠中，已清楚的显示仅有一半通过功能性VDJH基因重排编码的μHC蛋白能够与ψLC配对。依据有关研究显示，类似的μHC和ψLC优先配对现象同样出现在人前B细胞中。 这种配对是前BCR聚集和在细胞表面表达的基础，前BCR的形成引发一系列事件，包括(1) RAG-1/RAG-2表达的抑制以保证在μHC位点上等位基因排斥，(2) 表达前BCR的细胞发生迅速的增殖，和(3) RAG-1/RAG-2 的重新表达及LC基因重排开始。 在前BCR中ψLC 和μHC是否有各自的功能？这是有争议的。Shaffer和Schlissel报告显示转基因小鼠表达一个缩短了的小鼠μHC（不能与ψLC配对），转导信号还能够导致细胞表面标志的改变、转录和在B系细胞中重组酶的重新聚集。 作者认为ψLC的功能是作为使前BCR易聚合和表达的伴侣分子，而在信号转导中并不直接发挥作用。他们对在缺乏LC结合的前BCR/配基动物模型中，缩短的μHC 介导B细胞分化的能力进行争论。然而， 缩短了的μHC 聚集能力比全长μHC 要强，这样就导致信号增加。
在体外，前BCR交叉连接启动信号事件，包括Ca++流动和蛋白酪氨酸激酶的活化。在体内缺乏外部交叉连接，这些是如何发生的？ 近来Elegant在研究前BCR亚单位蛋白-蛋白相互作用，包括μHC, VpreB, and λ5后，提供新的观点。这些研究提出一些机制去解释前PCR聚集、VH repertoire选择和细胞信号。我们可以假设通过前BCR的信号至少需要2个前BCR分子复合体在细胞表面聚集。基于对LC是一个非跨膜多肽复合体通过二硫键与μHC连接和展示VpreB-VH的相互作用的认识，看起来ψLC本身可能具有结合μHC 的能力。
已发现其他蛋白复合物与前BCR具有类似的功能。小鼠祖B细胞系表达几个与ψLC相关的蛋白分子量在65~200kd之间，包括一个主要分子量130kd的蛋白。这些祖细胞系不表达μHC。在这些细胞中，这些与ψLC 相关蛋白偶尔也替代HC 。近来一用人μ-祖-B白血病细胞系（JEA2）研究显示，在细胞表面VpreB 是非共价与P105和几个其它蛋白相连。然而，没有证据表明在正常人B前体细胞VpreB 与P105（或任何其它蛋白而不是VpreBμHC）相连。小鼠和人ψLC相关表面蛋白分子的特性还不清楚。Nagata 等最近发现一新的称为"calnexin 前-BCR"的复合物。 calnexin 前-BCR 由Igα/Igβ非共价键与分子伴侣calnexin相连，从RAG-2缺陷小鼠的祖B细胞系和早期B细胞表面可以检测到。这些细胞的Igβ交叉连接在体外能诱导yk、 ERK和 PI-3激酶的tryosine 磷酸化和在体内使祖B细胞分化成前B细胞。当Igβ基因被敲除的小鼠的B细胞发育在V-DJH重排前出现阻滞，发现μ-潜在独立作用。这些结果显示在最早阶段小鼠B细胞发育中，Ig+/μHC-分子复合物的一个作用。
IL-7的作用
在人B细胞发育研究中一个没有解决的问题是正常B前体细胞生长需要的基本分子的特征。由于历史的原因，关于IL-7已有很多研究。 10年前，随着从小鼠骨髓基质细胞中开始克隆IL-7，IL-7被认为是小鼠B前体细胞发育和增殖过程中最关键的因素。在不同的实验中，IL-7 已被作为生存、增殖或分化因子来应用。 单个氨基酸取代对IL-7R的α链功能的影响方面已进行了很多研究。Corcoran 等研究显示，在449位氨基酸残基由酪氨酸突变为苯丙氨酸时，能消除IL-7通过PI-3激酶依赖途径介导的B前体细胞的增殖。有趣的是，基于这个突变在IL-7Rα链的功能研究中发现了一个新的触发IgH基因重排和导致B细胞增殖的信号途径（PI-3 激酶非依赖）。同一研究小组最近研究表明，IL-7R信号能改变5' VH 基因重组酶的易接近性。IL-7在正常小鼠B细胞发育中的作用，已在基因敲除小鼠中得到阐明。已对IL-7、IL-7Rα链、IL-2、4、7、9、15受体的γc 亚单位和Jak3 酪氨酸激酶的基因进行敲除，所有结果均对B细胞发育有严重损害。胸腺细胞和T细胞同样受到损害，说明这5个细胞因子对淋巴系细胞具有多种作用。然而，IL-7不是唯一对小鼠B细胞发育具有调节作用的细胞因子。Kincade 等研究证明，至少有16个基质细胞产物对小鼠B细胞发育具有促进作用。最近还增加胸腺基质细胞分泌的淋巴细胞生成素（TSLP）。TSLP 是从一小鼠胸腺基质细胞系中分离出来的。据报告，TSLP在体外可以代替IL-7来支持小鼠B细胞的发育和促进细胞表面IgM-的前体细胞发育成为IgM+的不成熟B细胞。 有趣的是TSLP受体复合物由IL-7α链和来自γc的另一亚单位组成。此外，TSLP诱导STAT5的活性而对任何已知的Jak激酶没有作用。目前还不清楚IL-7和TSLP在调节小鼠B细胞发育方面，是否在一个层次上或以相互合作的方式来发挥作用。
IL-7在人B细胞发育和小鼠B细胞发育中的作用明显不同。事实上，在IL-7刺激人B前体细胞增殖上存在着误解。确定IL-7的作用是困难的，部分原因是由于测定所用的检测体系和生物学指标的不同。 我们及其他人开始研究显示，在体外人重组IL-7对正常人B前体细胞的增殖有微弱的促进作用。然而，这很难排除IL-7是仅仅延长细胞存活的可能性。当正常B前体细胞在人骨髓基质细胞上培养时，观察到IL-7的作用较强。在这些情况下，体外培养2~3周CD19+ B-系细胞数增加10到20倍，但其后便迅速死亡。
IL-7在人B细胞发育过程中的作用，已从先天性免疫缺陷病病人那里获得一些资料。伴有X染色体相关的严重联合免疫缺陷（XSCID）病人，在IL-2、IL-4、IL-7、 IL-9 和 IL-15受体的γc亚单位有突变。XSCID 病人的T和NK细胞发育有严重缺陷，但外周B细胞数量正常甚至更高。此外，免疫缺陷伴有Jak3酪氨酸激酶常染色体隐性突变的患者显示一个无法与XSCID区分的发育表型，包括正常数量外周血B细胞。 同样地， 2个患者伴有IL-7Rα链基因突变导致不表达，仍然有正常数量的外周血B细胞。这些自然的实验资料清楚表明，IL-7的信号至少从数量上来讲，在人B 淋巴细胞的正常发育不起关键作用。 我的实验室用一人骨髓基质细胞培养系统显示，造血干细胞没有IL-7的刺激可以发育成B系细胞。 我们的结果是和XSCID患者体内B细胞发育是一致的。 然而，祖B细胞成分的广泛增殖没有出现，这个体外实验模型可能无法完全模仿伴有IL-7途径突变患者体内B细胞发育的过程。
尽管不是人B细胞发育所必需，IL-7转导的信号可导致基因表达的改变。在人骨髓细胞表面的CD19+/CD34+ 祖B细胞增殖能被外源IL-7所加强。 IL-7 刺激诱导人祖B细胞表面CD19特异性增加和RAG-1、RAG-2及TdT 信使RNA (mRNA)水平降低。这些结果可能与生理功能相关。通过RT-PCR分析人骨髓活组织，检测有IL-7的表达。尽管体外培养表达有血管细胞黏附分子（VCAM-1）的骨髓基质细胞的上清液中，可以检测到少量的IL-7（低于2pg/ml），同样地，纯化的VCAM-1+小鼠骨髓网状细胞表达细胞质IL-7蛋白，但人骨髓细胞在体内是否产生IL-7还不清楚。
人B细胞发育所需的转导信号的人骨髓基质细胞衍生分子的完全均一性，还不清楚。鉴定IL-7困难的另一个原因是，IL-7对淋巴细胞发育至少作用三个不同的阶段：CLPs、早期B 细胞和祖B细胞 (图2)。还没有确定这些阶段细胞的细胞周期及自我更新能力。然而，我们知道人CD19-祖细胞和祖B细胞是接受IL-7的刺激。图3显示几种能调节人B细胞发育的几种细胞因子。细胞因子应答的靶细胞包括CLPs、早期B细胞和祖B细胞。调节发育的骨髓基质细胞分子能被分泌或从基质细胞表面被裂解下。分泌或裂解产物转而结合到基质细胞的蛋白多糖上，例如硫酸乙酰肝素糖蛋白。Namikawa等报告在小鼠骨髓基质细胞表面的人祖B细胞生长方面，IL-7、IL-3和Flt3配基联合应用比单独用IL-7强。我的实验室已用人骨髓基质细胞证实他们的观察(J.A.R. Pribyl and T.W. LeBien, unpublished observations, February 1999)。 Flt3 配基是被骨髓基质细胞产生的，并且能潜在刺激相似的细胞群体和转导类似IL-7的信号。Oritani 和 Kincade对能结合小鼠前B细胞的骨髓基质细胞基因产物进行了克隆。已鉴定的细胞外基质细胞分泌的糖蛋白之一被称为SC1/ECM2。可溶性和固体的SC1/ECM2促进IL-7依赖性小鼠前B细胞的生长，但具体机制不明。有趣的是，SC1/ECM2的羧基末端与报告能结合细胞因子象血小板衍化生长因子的osteonectin/SPARC 有很高的氨基酸序列同源性。一个与SC1/ECM2同源性被称为hevin的基因已从高内皮小静脉中克隆出，但目前不知道hevin对人B前体细胞的生长是否有影响。硫酸乙酰肝素糖蛋白（HSPGs）在递呈细胞因子给淋巴干细胞表面的生存/生长因子受体上起关键作用。在小鼠B系和骨髓基质细胞表达的HSPGs 能结合IL-7和促进IL-7依赖的小鼠前B细胞系的生长。 此外，硫酸乙酰干素对细胞因子介导的人长期培养起始细胞的扩增是重要的。因此，骨髓基质细胞产生一个目前不清楚的分子能结合HSPGs，并且介导人B细胞前体的生存和生长（图3）。
骨髓基质细胞能产生一个在B细胞发育过程中具有独特功能的趋化因子基质细胞衍化因子-1（SDF-1）。编码SDF-1和它的受体CXCR4的基因敲除的小鼠，由于干扰了器官的血管形成和淋巴细胞产生而显示围产期死亡。B淋巴细胞产生和髓系细胞产生严重受损，并且近来研究表明，一个功能性CXCR4受体是在骨髓微环境中滞留B细胞的基础。 CXCR4有一个复合模式表达在CD34+淋巴血细胞和CD19+B系细胞表面。CXCR4在所有B细胞的发育阶段都有表达，但CD19+/CD34/LC前B细胞和成熟的B细胞的表达要比CD19+/CD34+祖B细胞水平高。有趣的是SDF-1介导的信号途径，导致钙离子流动和趋化作用在少数细胞表面低水平表达CXCR4的成熟B细胞更强。这样，骨髓SDF-1可能触发调节B前体细胞在基质细胞的环境中向"适合"的部位趋化的信号途径。 引人注意的是，在人胎肝胆管上皮细胞表达SDF-1，与淋巴细胞表达VpreB 并行。
